多囊卵巢综合征的研究进展

杨琦，邓玲

（江西省妇幼保健院中医科，南昌 330006）

多囊卵巢综合征 （polycystic ovary syndrome，PCOS)是育龄期女性常见的高度异质性内分泌紊乱疾病，对8%-12%育龄期妇女生育造成影响，其流产发生率是正常妇女的3倍。PCOS病因至今尚不十分清楚，发病机制复杂，涉及多系统、多脏器，如卵巢、垂体、肾上腺、脂肪细胞及胰腺内分泌等，几乎影响女性一生的生殖生理状态。基本特征包括排卵功能异常、高雄激素表现或HA、卵巢多囊样改变（PCO）改变为主要特征，且导致2型糖尿病、动脉粥样硬化以及心血管疾病（cardiovascular disease，CVD）的各种心脏代谢危险因素有关，如肥胖、高胰岛素血症、糖尿病、血脂异常等。目前越来越多的学者关注和重视PCOS的病因、发病机制研究及其治疗，现简述相关的研究进展。

1 病因

1.1 遗传因素 Azziz等[1]推测，PCOS很可能起源于旧石器时代，是与原始基因相关的一种古老疾病，于新石器时代出现至今10000年以上。PCOS具有明显的家族聚集性，在PCOS女性的直系亲属中其母亲和姐妹的PCOS患病率远高于一般人群的发病率。Norman等[2]对家系进行分析，结果提示，PCOS呈常染色体显性遗传或X染色体连锁显性遗传，但却不完全遵循孟德尔遗传定律，而且单卵双胎姐妹同时患病的比例并不是100%，这提示PCOS并不只由遗传因素引起，很可能多种因素相互作用参与 了PCOS的发生、发展。目前对PCOS的遗传方式仍存在争议，其主要原因是研究PCOS家系有一定难度，且目前尚缺乏统一的诊断标准以及种族间的差异性，导致大规模的连续性分析很难进行，使得确切的遗传机制尚不清楚，需要更多的研究去进一步发现和证实。既往认为PCOS的遗传方式有常染色体显性遗传特征，然而目前流行病学研究认为，PCOS的遗传模式可能比常染色为主的遗传模式更为复杂，该疾病可能是性染色体或多基因遗传模式，对PCOS的遗传学研究尚处于结构基因组学研究阶段[3]。

1.2 环境因素 PCOS的体征和症状通常在或者接近青春初期出现，有证据表明[4]，在青春期表现出来的卵泡和雄激素分泌异常，在儿童期甚至胎儿发育过程中就已经存在并开始了。子宫内激素环境影响成年后个体的内分泌状态，Steckler TL等[5]研究发现孕期暴露于高浓度雄激素的雌性大鼠，成年后可以出现不排卵和多囊卵巢。怀孕的雌性羊被暴露在大剂量睾酮激素环境中时，会引起雌性后代促黄体生成素分泌增加以及紊乱的排卵周期。但在人类母体环境因素是否直接影响子代PCOS的发生尚不清楚。PCOS患者的女儿青春期前的血清抗苗勒管激素（AMH）浓度升高，提示这些女孩可能在孩童期就有卵巢发育改变。青春期后，早期暴露于雄激素过多的环境，引起LH分泌异常，并使脂肪堆积于腹部，加重胰岛素抵抗，由此产生的高胰岛素血症（HA）与高LH分泌协同作用，增加卵巢类固醇的产生，诱导卵泡过早发育、停止排卵[6]。已知女性吸烟会在生殖过程的某些阶段损害生殖能力，包括卵泡生成，胚胎种植，子宫内膜血管生成和子宫血流。

1.3 社会心理学 既往伴随PCOS患者临床症状和激素异常的精神障碍往往被忽视。一些调查已经证实PCOS与心理障碍如抑郁症，焦虑症和暴食症以及与健康相关的生活质量（health-related quality of life，HRQOL）明显相关。 Cooney 等[7]认为 PCOS 患者与抑郁症和焦虑症的增加有关，而肥胖、胰岛素抵抗、HA可能是导致这种心理状态的原因，但具体机制尚不清楚。

1.4 炎症 自Kelly等[8]通过研究首次发现PCOS患者的机体处于低度慢性炎症反应状态，多种促炎症标志物和介质已被证实在PCOS女性中升高。这种慢性炎症不同于细菌、病毒等引起的急性炎症，是一种通过复杂的免疫途径介导组织效应产生的生物学过程，包括血管舒张，充血，水肿，胶原分解和细胞增殖，可以导致一些慢性代谢性疾病，特别是2型糖尿病、CVD及肥胖的发生。这种亚临床炎症属于自身免疫性炎症和感染性水平以下的炎症，无红肿热痛等局部和全身症状，主要表现在C反应蛋白(C-reactive protein，CRP)、白细胞介素 6(IL-6)、肿瘤坏死因子α(TNF-α)、血浆纤溶酶原激活物抑制物-1(plasminogen activatorinhibitor-1，PAI-1)和单核细胞趋化因子1(monocytechemotactic factor-1，MCP-1)等急相反应产物增加。越来越多的证据表明，异常的炎症状态可以改变正常的卵巢卵泡动力学，导致卵母细胞质量受损，排卵障碍以及不孕，并与胰岛素抵抗（insulin resistance，IR）水平高度相关。苏椿淋等[9]采用动物实验来验证高雄激素对成年期雌性动物胰岛素敏感性及持续低度炎症状态的影响，表明睾酮可以诱导雌鼠出现IR，认为PCOS患者普遍存在持续低度炎症状态与体内雄激素水平呈正相关。

2 治疗

2.1 生活方式干预 PCOS与不适当的饮食结构、欠缺活动之间存在显著的关系，通过调整饮食结构和锻炼来纠正生活方式被推荐作为PCOS患者的一线疗法，能够使雄激素水平、IR得到改善，恢复排卵。研究显示[10]，饮食可以独立地或协同地影响系统性炎症，并因此影响卵巢功能和卵泡发育。反式脂肪酸、过多摄入动物蛋白、高血糖指数和低纤维食物等都与排卵障碍不孕相关。对PCOS患者饮食结构干预，如地中海饮食结构，已被证明可减少代谢综合征的发生。Hoeger[11]发现PCOS患者体重减轻时糖代谢异常、HA、排卵障碍能够得到显著改善。Haqq等[12]对PCOS患者进行了一项题为生活方式干预和内分泌表达关系的荟萃分析，认为运动能够改善PCOS患者的性激素结合球蛋白（Sex Hormone Binding Globulin，SHBG）、FSH、睾酮和雄烯二酮（androstendione，ASD）异常水平。但关于合适、合理的运动类型，运动持续时间和频率是有争议的。Glintborg等[13]发现吸烟与肾上腺反应增加、泌乳素水平降低和体重增加呈正相关。由于PCOS患者普遍存在BMI超标及向心性肥胖，并与HA、糖耐量异常、月经失调和不孕症之间关系明确，所以改善饮食结构、增强运动锻炼、戒烟对改善PCOS患者临床症状的改善具有重要意义。

2.2 调整月经周期 多年来复方口服避孕药（Combined oral contraceptives，COC）作为调整月经周期及改善高雄激素血症一线用药。通过抑制下丘脑促性腺激素释放激素（GnRH）分泌从而抑制黄体生成激素（LH）生成，导致卵巢合成雄激素减少。同时其中的雌激素成分能够增加循环中SHBG水平以降低血清中游离睾酮（Free testosterone，FF）浓度;此外，抗雄激素的孕激素能够抑制5-alpha还原酶活性，降低T转换为双氢睾酮（dihydrotestosterone，DHT），因此各种COC均可用于高雄激素血症的治疗。亦可直接作用于子宫内膜，防止子宫内膜增生过长病变，尤其适用于有避孕要求的生育期患者。但是，有证据表明COC会增加一系列的CVD的风险，如静脉血栓栓塞症、心肌梗塞、肺栓塞和缺血性中风。在使用COC之前，也必须对患者进行评估，排除使用COC的禁忌症。而对于无明显雄激素水平升高的PCOS患者，可周期性应用孕激素对抗雌激素的作用，诱导人工月经，预防子宫内膜癌的发生。单孕激素疗法对PCOS患者LH过高分泌同样具有抑制作用，部分患者应用一段时间后可恢复排卵。常用孕激素有黄体酮、地屈孕酮、微粒化黄体酮。孕激素治疗对卵巢轴功能不造成抑制或抑制较轻，更适于青春期患者，对代谢影响小。

2.3 胰岛素增敏剂的使用 胰岛素抵抗 （IR）在PCOS病理生理改变中起重要作用，二甲双胍作为一种胰岛素增敏剂，广泛应用于2型糖尿病的治疗，对改善PCOS患者胰岛素抵抗及糖耐量异常的作用已被广泛公认。二甲双胍通过抑制肝糖原的产生，减少肠内葡萄糖吸收和改善葡萄糖摄取和利用起作用。除了降低血糖水平外，二甲双胍可能还有其他健康益处，包括减轻体重，降低血浆脂质水平以及预防某些心血管并发症[14]，其不仅能改善代谢状态如高血糖和IR等更有直接的抗炎作用。目前，二甲双胍已被广泛用于PCOS妇女改善胰岛素敏感性并诱导排卵。研究证实，高剂量二甲双胍对降低PCOS妇女体重指数更有效。而对于体重指数较低的PCOS患者，越来越多的证据表明[15]，二甲双胍的反应更好，克罗米芬联合二甲双胍使用的PCOS患者妊娠率明显高于单独使用克罗米芬的患者。Dumitrescu[16]等认为对于无排卵性PCOS的非肥胖妇女，二甲双胍是克罗米芬作为一线排卵诱导治疗的非常合适的替代方案。目前对PCOS患者妊娠期使用二甲双胍仍然是存在争议的，有学者[17]进行一项随机对照研究，纳入182名PCOS患者，发现在妊娠期口服二甲双胍的患者其孩子在4岁时呈现出高体重指数及肥胖率增加。

2.4 促排卵治疗 经过生活方式的干预、调整月经周期、肥胖和IR的一系列治疗后，部分患者能恢复排卵或成功受孕，但仍然有很多患者不能自行排卵。克罗米芬（CC）作为PCOS诱导排卵的一线治疗药物，排卵率达60-85%，但受孕率仅约20%[18]。导致其排卵率和受孕率之间的差异可能由于它占据体内的雌激素受体（ER），且具有累积效应，半衰期长（2周），对宫颈粘液和子宫内膜具有抗雌激素作用[19]。大约25%PCOS妇女根本不会对CC有任何反应，被称为CC抵抗。一般而言，体重指数高，闭经，严重HA和IR的女性对克罗米芬具有耐药性。芳香化酶抑制剂来曲唑不具有CC的抗雌激素作用，并且与使用CC促排的PCOS患者相比，妊娠率更高。尽管仍缺乏大规模临床试验的证据，来曲唑已被推荐替代CC，作为刺激排卵和无排卵性不育女性促卵的一线疗法。其排卵率达60%-80%，能够使60%-80%的CC耐药患者排卵[20]。与CC相反，来曲唑可降低多胎妊娠的风险，半衰期短能很快从体内排出，且无胎儿毒性。促性腺激素（GnRH）也被推荐用于对CC耐药的PCOS患者，但需要根据B超检测卵泡发育情况以及激素水平增减用量，并且存在严重不良反应的风险，包括卵巢过度刺激综合征 （ovarian hyperstimulation syndrome，OHSS）以及多胎妊娠。然而，小剂量递增GnRH治疗仍然可能导致严重的OHSS致使周期取消，或者多胎妊娠。因此，建议只有该领域专家且具有足够经验的医师才可以开具外源性促性腺激素。近年来，随着微创概念的提出和微创器械的不断发展，腹腔镜下卵巢打孔术（laparoscopic ovarian drilling，LOD）已成为治疗无排卵PCOS广泛应用的微创治疗方式，但由于其存在粘连和破坏卵巢储备储备的风险，其使用仍是一个争议问题。Amer等[21]对116例PCOS患者LOD术后随访9年，发现没有患者发生卵巢功能早衰，其认为LOD能有效诱导单卵泡排卵，且不存在OHSS以及多胎妊娠的风险，获益时间可持续长达9年。可以通过减少穿刺数量，远离卵巢门电凝而最大程度地避免破坏卵巢储备的风险。TC Li[22]亦推荐LOD作为CC抵抗的PCOS患者促排卵的有效方法，其效果类似于卵巢刺激效果，并能够避免多胎妊娠、OHSS等并发症。

2.5 辅助生殖技术 体外受精-胚胎移植 （in vitro fertilization and embryo transfer，IVF-ET）被广泛应用于不孕症的治疗，全球已有500多万试管婴儿出生。IVF是有生育要求PCOS患者的有效治疗方案选择之一，极少数的患者仅仅因为PCOS排卵障碍而选择IVF治疗，若合并IVF其他指征则直接行IVF治疗。近年来越来越多的研究[23]发现PCOS的妇女行IVF后，卵巢过度刺激综合征（ovarian hyperstimulation syndrome，OHSS）和妊娠后期并发症的风险增加，但其仍是PCOS不孕妇女助孕的有效方式。Chen ZJ等[24]通过一项多中心随机对照试验研究发现，在PCOS的不孕妇女中，冷冻胚胎移植相比新鲜胚胎移植能有效提高活产率、降低OHSS发生率。田莉峰等[25]研究发现拮抗剂方案较激动剂方案能降低OHSS发生风险，而获卵数、受精率、卵裂率、种植率、临床妊娠率方面不受影响;拮抗剂方案能缩短治疗周期、降低治疗费用，具有较好的有效性和安全性，对PCOS患者行是一种比较理想的选择。

PCOS处理应该根据患者主诉、治疗需求及其临床症状，采取个性化的对症治疗，以达到缓解临床症状、满足生育要求、提高生活质量的目的。