结直肠癌腹膜转移高风险患者进行二次探查手术加腹腔热灌注化疗与随访的比较（PROPHYLOCHIP-PRODIGE15）：一项随机的3期研究

评论者：张荣欣（中山大学肿瘤防治中心结直肠科，广东广州，510060；E-mail：zhangrx@sysucc.org.cn）

DOI:10.19668/j.cnki.issn1674-0491.2020.05.022

［文献来源］GOÉRÉ D,GLEHEN O,QUENET F,et al.Second-look surgery plus hyperthermic intraperitoneal chemotherapy versus surveillance in patients at high risk of developing colorectalperitonealmetastases (PROPHYLOCHIPPRODIGE 15):a randomised,phase 3 study[J].Lancet Oncol,2020,21(9):1147-1154.

背景：如果在结直肠癌腹膜转移出现症状之前就能够早期诊断和治疗，可以提高患者生存率。我们研究的目的是在结直肠癌腹膜转移的高风险患者中，探究进行有计划的二次探查手术加腹腔热灌注化疗（hyperthermic intraperitoneal chemotherapy，HIPEC）是否可以给患者带来生存获益。

方法：我们在法国的23家医院进行了一项开放标签的随机的3期研究。入组标准：年龄在18～70岁的原发性结直肠癌同时性局限性腹膜转移患者，腹膜转移灶在原发灶切除术，或卵巢转移瘤切除术，或肿瘤穿孔手术中被完整切除。患者接受6个月的周期性全身辅助化疗后无复发征象，按照1:1比例随机分配到随访组或二次探查手术加奥沙利铂—HIPEC组（奥沙利铂460mg/m2或奥沙利铂300mg/m2加伊立替康200mg/m2，静脉输注氟尿嘧啶400 mg/m2），在有神经病变的情况下单独使用丝裂霉素—HIPEC（丝裂霉素35 mg/m2）。本研究采用基于网络的系统随机分组，并根据治疗中心、淋巴结状态和结直肠癌腹膜转移的危险因素进行分层。二次探查手术通过耻骨部位切口彻底探查腹腔，在可行情况下切除所有腹膜种植结节。随访的具体开展根据法国指南关于结直肠癌术后随访的内容进行。主要结局为3年无病生存期，定义为从随机分组至腹膜或远处疾病复发，或任何原因导致死亡（以最早发生者为准）的时间，并通过治疗意图进行分析。仅在二次探查手术组中分析手术并发症。该研究已在ClinicalTrials.gov上注册（NCT01226394）。

结果：从2010年6月11日至2015年3月31日，共入组了150名患者，并将其随机分配至各治疗组（每组75名）。在中位随访50.8个月（IQR47.0～54.8）之后，随访组的3年无病生存率为53%（95%CI：41%～64%），在二次探查手术组为44%（95%CI：33%～56%），HR=0.97，95%CI：0.61～1.56。两组未见与治疗有关的死亡报告。在接受二次手术探查的71例患者中，有29例（41%）出现3～4级并发症。最常见的3～4级并发症是腹腔内不良事件（出血，吻合口漏），发生率为17%（12/71），还有血液系统不良事件（18%，13/71）。

结论：与标准随访相比，有计划的二次探查手术加奥沙利铂—HIPEC不能改善无病生存情况。当前，就生存结局而言，对结直肠癌腹膜转移高风险患者进行必要的随访似乎是恰当和有效的。

【评论】结直肠癌出现同时性的腹膜转移的比例为5%～15%，而出现异时性的腹膜转移的比例大概为20%[1]。出现腹膜转移后，在疾病分期中归为M1c，腹膜转移往往预示着不良的预后。根据既往的回顾性研究，满意的肿瘤减灭手术联合腹腔热灌注化疗（HIPEC）能够改善患者的预后（5年生存率提高40%～45%）[2]。一项荷兰的前瞻性临床研究结果显示，与接受单纯姑息性全身化疗相比，CRS/HIPEC联合全身化疗可显著延长mOS（22.3个月vs.12.6个月，P＜0.05）[3]。法国Gustave Roussy医院的研究显示，CRC PM患者积极进行CRS/HIPEC治疗，5年生存率可达36.5%，接近结直肠癌肝转移的治疗效果[4]。一项瑞典Ⅲ期临床研究报道，对于可切除的孤立性腹膜种植结节，CRS/HIPEC优于单纯姑息性全身化疗（mOS 25个月vs.18个月，P＜0.05）[5]。在业界对HIPEC联合CRS治疗模式充满信心的阶段，2018年ASCO上备受瞩目的PRODIGE 7研究结果显示，CRS+HIPEC并未能延长患者的生存期（41.7个月vs.41.2个月），通过亚组分析发现PCI指数为11～15的患者能够从HIPEC治疗中获益[6]。而该研究（NCT01226394）的结果同样显示了二次探查手术联合HIPEC并未能够改善结直肠癌同时性局限性腹膜转移患者的无病生存情况。COLOPEC研究也显示，对于高危腹膜种植风险的结直肠癌患者行HIPEC治疗并未体现生存获益[7]。由此，在近年的前瞻性研究中并未显现出HIPEC治疗带来的生存获益。

综上，评论者认为，影响结直肠癌腹膜转移患者生存情况的主要因素包括：1.能否行满意的肿瘤减灭手术；2.患者PCI指数。HIPEC治疗在预防结直肠癌腹膜种植方面的作用并不显著，而对于已经出现腹膜种植的患者，能够行满意的CRS可带来更多的生存获益，而对于PCI指数为10以下或者15以上的患者，HIPEC并不能够带来更多获益（参见PRODIGE7研究结果）。对于接受HIPEC治疗的患者，建议治疗时间为60～90 min。如何施行一个规范的HIPEC治疗，如使用何种药物进行灌注，以及HIPEC治疗的时间和温度目前仍未有统一标准，还需进一步探索。