原发灶切除在无症状的、同时性的、转移灶不可切除的结直肠癌患者中的作用：一项多中心随机对照试验

评论：卓长华（福建省肿瘤医院胃肠肿瘤外科，福建福州，350014；E-mail：czhuo12@outlook.com）

审阅：陈功（中山大学肿瘤防治中心结直肠科，广东广州，510060；E-mail：chengong@sysucc.org.cn）

DOI:10.19668/j.cnki.issn1674-0491.2020.05.020

［文献来源］PARK E J,BAEK J H,CHOI G S,et al.The role of primary tumor resection in colorectal cancer patients with asymptomatic,synchronous,unresectable metastasis:a multicenterrandomized controlled trial[J].Cancers(Basel),2020,12(8):2306.

目的：我们在同时性的、转移灶不可切除的无症状Ⅳ期结直肠癌患者中，评估接受原发灶切除术（primary tumor resection，PTR）续贯化疗的患者相比接受单纯化疗的患者的生存优势。

方法：这是一项开放的前瞻性随机对照试验（ClnicalTrials.gov注册号：NCT01978249）。从2013年5月至2016年4月，在12所三级医院中将48例诊断为转移灶不可切除的、原发灶无症状的结直肠癌患者按1:1比例进行随机化分组，其中PTR组26例、化疗组22例。主要终点是两年总生存率，次要终点为与原发灶、PTR相关的并发症发生率以及转变为可切除状态的转化率。

结果：PTR组的两年癌症特异性生存率显著高于化疗组（72.3%vs.47.1%，P=0.049）。但是，PTR组和化疗组的两年总生存率比较差异无统计学意义（69.5%vs.44.8%，P=0.058）。化疗组原发灶相关的并发症发生率为22.7%。PTR相关的并发症发生率为19.2%，严重并发症发生率为3.8%。在PTR组和化疗组中，转化为可切除状态的占比分别为15.3%和18.2%。

结论：PTR续贯化疗组虽然能比接受单纯化疗组带来更高的两年癌症特异性生存率，但其并未显著提高两年总生存率。

【评论】关于原发灶无症状的转移性结直肠癌是否需行PTR，目前国内外主流指南（包括NCCN、ESMO、CSCO、中国卫生部结直肠癌诊疗规范等）均不做常规推荐，而是建议应该予以全身治疗，但业界对此一直存在争议。支持者认为PTR的主要优势有[1-2]：降低治疗过程中发生原发灶出血、梗阻或穿孔等并发症的概率；对接受贝伐珠单抗治疗者，解除可能发生出血、穿孔等肿瘤急症的后顾之忧；原发瘤切除后，肿瘤负荷减少，可能增强残余肿瘤对后续全身化疗等治疗的应答，带来额外的生存获益；原发灶切除后会对患者的心理产生正面的影响，增强治疗的信心。

数项回顾性研究和Meta分析显示，原发灶切除有助于延长总生存（OS）和无进展生存（PFS）时间。2008年Galizia等[3]对65例结直肠癌肝转移灶不可切除患者进行回顾性分析，其中42例行化疗及PTR，23例仅行单纯化疗，多因素Cox比例风险回归分析发现，肝转移灶所占肝体积（＜50%）及初始治疗手段（化疗或手术）是患者预后的独立预测因子；生存分析显示，PTR组的生存期长于单纯化疗组（15.2个月vs.12.3个月，P＜0.03）；随后对43例肝转移灶占肝体积＜50%的患者进行亚组分析，发现对于肝转移病灶局限的患者，手术较化疗的生存优势更明显（P＜0.006）。2010年Aslam等[4]报道了一组920例转移灶无法切除的Ⅳ期结直肠癌患者的10年随访资料，发现原发灶切除组中位生存期14.5个月，明显长于原发灶未切除组的5.83个月。在2014年Tarantino等[5]的一项回顾性研究中共纳入来自美国SEER数据库的37 793例病例，发现自1998至2009年所有的转移灶不可切除的Ⅳ期结直肠癌中共有60.9%的患者接受了姑息性PTR，相比未手术者，PTR组患者有OS获益（P＜0.001，HR=0.40，95%CI：0.39～0.42），肿瘤相关生存也有获益（P＜0.001，HR=0.39，95%CI：0.38～0.40）。2015 年 Faron 等[6]的一份包含4项临床研究（ACCORD13、NIL16987、FFCD9601和FFCD2000-05）、有效纳入810例转移性结直肠癌患者的Meta分析显示，所有患者均接受一线化疗±贝伐珠单抗的系统治疗，其中478例（59%）患者在系统治疗后行PTR，此研究发现，PTR组患者的OS获益大于仅接全身受化疗的患者（获益增加10%～22%，HR=0.63，P＜0.001）。该韩国研究（NCT01978249）也发现PTR组的2年PFS高于单纯化疗组（72.3%vs.47.1%，P=0.049），但两组2年OS比较差异无统计学意义（69.5%vs.44.8%，P=0.058），考虑和样本量较小有关。

反对PTR者则认为，随着更有效的新型化疗药物、靶向药物及免疫药物的应用，明显增强了原发灶与转移灶的治疗应答，生存期的明显改善与是否PTR关系不大。2015年，一项共包含64 157例来自美国SEER数据库的转移性结直肠癌患者资料的分析结果显示，原发灶切除率由1988年的74.5%下降至2010年的57.4%（P＜0.01），进入21世纪后每年的原发灶切除率下降幅度为2.39%，较前显著加快（P＜0.001），而相对地，生存率却从8.6%升至17.8%[7]，提示原发灶切除手术对于Ⅳ期结直肠癌患者的治疗可能已并非常规和必要。

上述支持或反对的争论焦点之一：原发灶的切除能否带来额外的生存获益？迄今为止的相关RCT研究中，有关于生存优势结论的包括该韩国研究和日本iPACS研究 （JOCG1007，UMIN000008147）。两者有着相似的发现，如该韩国研究发现PTR并未给患者带来2年OS获益。iPACS研究甚至发现PTR序贯化疗组的中位PFS有着比单纯化疗组更短的趋势 （10.4个月vs.12.1个月，HR=1.08，95%CI：0.77～1.50）；亚组分析显示，PS=1分的15例患者完全显示了PTR的劣效性（HR=7.62，95%CI：1.50～38.72）[8]，提示对于体力状况欠佳的患者，手术不但不能带来获益，机体损伤反而更大。

争论的焦点之二：原发灶的存在是否会增加后续治疗中发生出血、梗阻等相关肿瘤急症的风险？多项研究表明，仅接受全身化疗及贝伐珠单抗治疗的患者发生急诊外科并发症的风险并不高。在Poultsides等[9]的回顾性研究中，所有Ⅳ期结直肠癌患者的初始治疗为三药化疗±贝伐珠单抗治疗，7%的患者因原发灶梗阻或穿孔而需要紧急手术，而另外4%的患者仅需其它的治疗性干预。美国NSABPC-10Ⅱ期临床试验报道，接受mFOLFOX6联合贝伐珠单抗治疗而未行PTR的患者24个月的严重并发症发生率累计为16.3%（95%CI：7.6%～25.1%）[10]。iPACS研究也报道了在单纯化疗组后续治疗过程中，需要行PTR的概率仅为13%[8]。在该韩国研究中，5例（22.7%）的患者在化疗期间发生了原发灶梗阻，其中3例接受了结肠支架置入术治疗，2例接受了急诊手术。由此提示即便治疗方案中含贝伐珠单抗的这种风险较高药物的全身治疗，在总体上对此类患者的安全性仍是很高的，从而使得多数的PTR变得并无意义[1]。

PTR是一种创伤较大（特别是对于中低位直肠癌患者）而获益尚不明确的治疗手段，很难说服患者获得知情同意而随机分配入组[2]。iPACS研究也曾于2017年出现中途变更研究计划、大幅度减少样本量的困境[11]。该韩国研究和目前尚在进行中的德国的SYNCHRONOUS研究（ISRCTN30964555）[12]、荷兰的CAIRO-4研究（NCT01606098）[13]、法国的CLIMAT研究（NCT02363049）、中山大学肿瘤防治中心的308研究（NCT02149784）[14]以及复旦大学附属肿瘤医院郭伟剑、李心翔教授的研究（NCT04416854）等一样，也面临着入组困难和缓慢等问题。

结合上述循证依据，对于转移灶不可切除的、原发灶无症状的Ⅳ期同时性结直肠癌肝转移患者，在临床实践中笔者不建议贸然行PTR。若需行PTR，选择适当的手术时机显得尤为重要，建议借鉴中山大学肿瘤防治中心和复旦大学附属肿瘤医院的研究设计思路，结合患者的原发肿瘤部位和基因检测结果，予行数个疗程的全身化疗+分子靶向药物治疗后再行PTR。