活动性肺结核患者微量营养素变化及其相关营养治疗的研究进展

王乐乐 杨松 唐神结

随着对全球对肺结核(pulmonary tuberculosis，PTB)患者营养不良防治研究的重视和不断深入，PTB患者营养状况研究取得了较大进展，尤其是近几年国外机构对结核病患者微量元素的变化及其与结核病的关系进行了大量的相关研究，尽管研究报道还较少，但仍为结核病的诊疗提供了新的方向。2020年1月中华医学会结核病学分会重症委员会[1]发表了《结核病营养治疗专家共识》，为医师、患者及结核病防治工作者提供了结核病营养健康相关知识的借鉴。但目前仍存在临床医师对营养评估指标认识不足、重视不够，患者及其家属对营养不良概念不清，临床缺乏营养不良量化指标等问题。故笔者结合国内外近期对结核病患者营养素的研究，重点聚焦于结核病患者微量元素的变化上，通过查阅文献对活动性PTB患者的营养不良类型、能量及营养素缺乏特点、营养不良对活动性PTB患者的损害，以及补充微量元素和维生素对PTB患者的益处进行综述，以提高临床医师对PTB营养相关问题的认识水平和重视程度。

一、营养不良与活动性PTB

营养不良又称营养不足，是指因能量或营养素摄入不足或利用障碍而引起人体组织改变、生理功能下降和精神状态改变，与不良临床结局密切相关[1]。根据发生原因分为4种类型，即原发性营养不良、继发性营养不良、年龄相关性营养不良和混合型营养不良[1]。临床多通过营养评定(包括膳食调查、体格检查、营养缺乏检查和生物化学检查等)来评估患者是否存在营养不良及营养不良类型[1-2]。营养不良不仅是结核病发病的高危因素，也是结核病病情加重的因素之一，与活动性PTB之间存在着明显的双向因果关系[1]。结核病患者几乎都存在消瘦等明显的营养不良状况，除了存在容易识别的宏量元素(蛋白质-能量)营养不良外，近几年的研究也提示患者体内维生素及微量元素(铜、锌、铁等)水平也存在着较大变化，并可能与PTB发病以及严重程度、氧化应激和免疫系统功能密切相关[1]。

二、蛋白质-能量营养不良与活动性PTB

蛋白质-能量营养不良指因蛋白质、糖类、脂肪等缺乏或摄入不足、丢失过多、利用障碍等因素造成的营养不足状态，导致机体极易发生感染性相关并发症，并可增加死亡等不良临床结局[3]。最近的调查研究结果显示，PTB患者中体质量不足者占57.17%，而无结核病的居民仅占23.37%(P<0.01)，且33.8%的极度营养不良均由结核病引起[4]。也有研究认为，在临床治疗过程中常规为患者补充适当的蛋白质和脂肪等宏量元素，可以改善患者营养状况和免疫功能[5-7]。

活动性PTB患者极易出现蛋白质-能量营养不良，相关原因为：(1)活动性PTB患者常因食欲下降、消化系统功能紊乱等原因而减少摄入营养物质或营养物质吸收不良，导致机体代谢功能紊乱，增加严重营养不足和体质量不足的风险。(2)活动性PTB可使机体静息代谢率增加约14%，需极度营养消耗以保障机体正常功能，增加了机体合成代谢过程，使机体能量过度消耗，进一步加重患者的营养不良状况。(3)MTB需机体大量蛋白质参与其自身代谢，且病原菌不断产生毒素，引起机体出现反复低热、盗汗等消耗性症状，造成机体分解代谢增加、脂肪储备减少[8]。(4)活动性PTB患者疗程长、代谢水平高、蛋白质丢失多，机体长期处于负氮平衡状态，加之抗结核药品引起的一系列胃肠道反应、肝功能受损等不良反应，使得营养素的摄入水平及其吸收利用率进一步减少，进一步加重了蛋白质-能量营养不良，导致患者组织修复功能降低、病灶迁延不愈或进一步扩散，或增加继发感染的发生率和病死率[8]。

三、维生素与活动性PTB

有文献表明，罹患结核病会消耗大量维生素B和维生素C，且大剂量异烟肼、丙硫异烟胺、环丝氨酸、利奈唑胺等抗结核药品可导致患者维生素B6缺乏[9]。而维生素D缺乏症的高发病率与糖尿病和结核病的发病风险均密切相关[10]。有研究显示，糖尿病并发结核病患者体内维生素A、B、C、D水平均减少，其糖化血红蛋白水平较单纯糖尿病患者明显升高，血糖控制也难于单纯糖尿病患者，不利于糖尿病和结核病的治愈，说明维生素的缺乏可能与疾病进展呈双向作用；同时，双胍类降糖药也会减少维生素B12的吸收，导致患者出现乏力、贫血等相关症状，影响二病的预后[1]。

维生素A、C、D均可调节机体免疫功能，其中维生素A和维生素D还可影响胰腺β细胞功能，但目前尚不明确补充维生素A和D是否对免疫系统和营养状态的恢复有治疗作用[11]。维生素C既可以通过增强人体免疫力来抵御病原体，还可以通过芬顿反应产生氧化自由基直接杀死MTB(包括多种耐药菌株)；同时，维生素C可抑制细菌应激反应，从而减弱MTB的长期生存和持久性。有研究观察到，使用维生素C治疗可下调耻垢分枝杆菌中多种真菌酸，认为与维生素C可以抑制分枝杆菌生物膜的生长及破坏形成的生物膜有关[12]。此外，维生素C可增强细胞介导的体液免疫，因此，是否可以利用维生素C来降低抗结核药品对MTB的最低抑菌浓度值得进一步研究[12]。

维生素D则通过上调MTB感染巨噬细胞内的组织蛋白酶抑制素的抗菌肽来清除MTB[13]，一旦缺乏可导致MTB清除减少，故认为维生素D缺乏可能与免疫介导的疾病易感性的相关性更高[14]，也可能与PTB发病以及严重程度密切相关[15]。Thomas等[16]对维生素D缺乏症、维生素D受体多态性与结核病的相关性进行了研究，指出代谢酶、药物转运体和(或)其转录调控因子、维生素D受体及其通路调节因子的遗传多态性可能影响利福平的药代动力学，与维生素D相关的基因突变关联结核病的易感性以及利福平的血药浓度明显相关。Allegra等[17]的研究表明维生素D相关的部分基因变异，使机体内活性维生素D增加，可增加利福平的血药浓度，并可保持较长时间的有效浓度。

维生素D3和苯丁酸(PBA)可使血浆细胞因子/趋化因子水平明显下降，而细胞因子和趋化因子在控制结核免疫反应、发病机制和疾病临床表现等方面发挥着重要作用[18]。维生素D3并不会直接增强机体杀灭MTB的能力，而是通过造血细胞的作用来减少MTB引起的免疫病理改变，从而发挥减轻炎性反应的作用[19]。Dalvi等[20]测定了新诊断的PTB患者、耐多药肺结核(MDR-PTB)患者及健康对照组的血清白介素-6(IL-6)和维生素D3水平，结果显示MDR-PTB组血清IL-6水平较新诊断的PTB患者和对照组均明显升高，而维生素D3水平明显降低，提示IL-6水平可反映氧化损伤和炎性反应的严重程度，可能是MTB感染的主要细胞因子，而维生素D3是增加细胞介导免疫活性的重要元素。一项动物实验进一步表明，补充维生素D3可使肝纤维化小鼠IL-6含量下降[21]，并分析了作用机制：其一，MTB可利用其毒力因子逃避宿主免疫系统和治疗药品的攻击，但利用药品、维生素、细胞因子和单克隆抗体的宿主导向疗法(HDT)可以干扰病原体复制或维持宿主细胞因子水平，以增强对病原体的防御性免疫反应，减少炎症；其二，吞噬是一种细胞内主动降解过程，病原体被隔离在双层自噬体中，被溶酶体降解，模式识别受体可识别MTB的脂多糖，激活维生素D3活化酶，诱导抗菌肽合成，进而增强机体的异体吞噬力。因此，维生素D对PTB患者的治愈可能具有重要意义，而利用吞噬机制治疗结核病可能具有良好的应用前景[22]。

四、血清微量元素与活动性PTB

目前，仅有少量文献对结核病患者体内部分微量元素进行了研究，认为血清微量元素在PTB的发病、疾病发展中发挥着重要作用，通常与MTB感染引起的氧化应激和免疫系统功能相关[1]。当机体感染MTB时，与MTB致病相关的锌、硒和铁等微量元素的水平均降低，而血清铜水平明显升高。Bahi等[23]指出MDR-PTB患者血清中锌水平明显下降，铜/锌的比值明显升高。Mazumder等[24]的研究表明，PTB组患者血清锌的浓度为(840.9±230.0) μg/ml，低于非结核对照组的(965.6±219.9) μg/ml(P=0.01)。Sepehri等[25]发现活动性PTB患者抗结核治疗第2、4、6个月的血清锌、硒和铁水平明显低于健康对照组(P值均<0.001)，铜/锌和铜/硒比值明显高于对照组(P值均<0.001)。Cernat等[14]对活动性PTB患者和健康人群进行血清铁、铜和锌水平的研究发现，活动性PTB患者血清铜和铜蓝蛋白水平明显增加(P值均<0.001)，而血清锌的含量水平明显降低，提示活动性PTB患者与血清铜和铜蓝蛋白水平明显相关。Choi等[26]的研究表明，PTB患者血清钴和铜的水平明显高于健康对照组，而锌和硒的血清水平明显低于健康对照组(P值均<0.01)，且两者血清水平呈正相关(P<0.05)；另外，经抗结核药品治疗1个月后，痰培养仍阳性患者的铜水平相对于阴转患者更高(P<0.05)，提示血清铜的高水平与临床不良结局高度相关。Minchella等[27]的研究将PTB患者的家庭接触者分为无症状的非进展者和结核病进展者，对其铁稳态(血红蛋白、铁蛋白、铁调节蛋白、可溶性转铁蛋白受体、转铁蛋白)进行评价；结果显示：在所有结核病进展者中，由MTB暴露发展为活动性PTB的危险因素为低转铁蛋白(泊松发生率比为0.55，95%CI：0.35～0.89)；且早期进展者较延迟进展者的铁蛋白和铁调节蛋白水平更高(P值均<0.05)。提示铁稳态生物标记物是进展为结核病的风险因素，但还需要进一步的研究来阐明其机制和确定监测铁稳态生物标志物的临床效用。

锌和硒是细胞免疫和体液免疫所必需的元素，其水平可影响细胞免疫功能，二者缺乏可增加机体对MTB的易感性，使机体易受氧化应激影响。锌元素还是一种参与细胞免疫介导抗感染的决定性因素，其水平降低和铜/锌比值增加均可导致巨噬细胞功能改变、肿瘤坏死因子α(TNF-α)和γ-干扰素(INF-γ)减少、T淋巴细胞和B淋巴细胞的增殖和分化减少，降低机体对MTB的抵抗能力[28-29]，对增强免疫系统功能、促进自由基和抗氧化剂之间的平衡、增强抗结核疗效有积极作用，这可能是PTB患者免疫系统功能障碍和高氧化应激的原因。Prasad[30]的研究表明，锌可以有效减轻PTB患者氧化应激反应和促进炎性细胞因子如TNF-α和白介素1(IL-1β)的产生，提示患者血清锌水平改善情况的评估或许可以成为诊断PTB和疗效监测的一个重要指标。Hussain等[31]将PTB患者分为治疗组(硒+抗结核药品)和对照组(仅抗结核药品)，发现治疗组血清免疫球蛋白和淋巴细胞计数明显增加，而对照组超氧化物歧化酶(SOD)、过氧化氢酶、谷胱甘肽和总抗氧化剂水平明显下降，进一步说明补充硒元素有助于增强患者免疫系统功能，有效提高疾病治愈率。

早期研究发现，铜转运蛋白ATP7A有助于巨噬细胞对细菌生长的限制，由于MTB主要存在于吞噬细胞中，提示ATP7A可能对控制MTB的增殖有作用[32]。随着生物系统中金属量化技术的进步，以及对宿主-病原体相互作用中营养免疫作用的研究[33]，了解微生物和宿主如何调节体内金属平衡将成为感染性疾病新的治疗方向。铜在许多生物过程中必不可少，MTB可通过几个独立的途径控制机体内的铜水平，避免过量的铜产生毒性作用[34]。有研究发现，豚鼠通过增加肺脏病变部位的铜浓度抵抗MTB感染，豚鼠若感染分枝杆菌铜转运蛋白B(MctB)基因缺失的MTB，其肺部和淋巴结的菌量将分别减少1000倍和100倍；在这种情况下，若在饮食中增加铜的含量，菌量将进一步减少，为宿主通过改变体内铜水平抵抗MTB感染提供了证据，也表明MctB基因对于MTB抵抗铜的毒性和维持细胞内低铜水平至关重要[35]。铁凋亡是一种铁离子和有毒脂质过氧化物积累导致的诱导性凋亡类型，MTB诱导的巨噬细胞凋亡与谷胱甘肽及谷胱甘肽过氧化物酶-4水平下降，以及与游离铁、线粒体超氧化物和脂质过氧化反应有关，这些均是铁凋亡的重要特征[36]，故铁有助于巨噬细胞对MTB的杀灭作用。

五、 小结

活动性PTB患者的营养相关问题除表现为机体代谢功能紊乱、营养严重不足、体质量降低和贫血外，还存在蛋白质-能量营养不良、必需微量元素和维生素缺乏的问题。维生素可能在结核病免疫反应调节方面发挥主要作用，对PTB患者具有重要意义；微量元素也与MTB感染引起的氧化应激和免疫系统功能相关，在PTB的发病、疾病发展中同样发挥着重要作用。因此，临床医师应提高对活动性PTB营养素缺乏的认识水平，加强不同类型肺结核患者营养不良的筛查力，重视补充营养素对患者抗结核治疗的益处，在采用抗结核药品治疗的同时，进行适当的宏量和微量营养素的补充，为提高PTB患者的治愈率、降低病死率和复发率、改善患者生活质量和延长寿命等发挥辅助性治疗作用。但尚需多中心、前瞻性、大样本的研究，以进一步明确补充各种微量元素和维生素的辅助治疗作用，更好地改善患者营养状况，提高疗效。