两家独角兽公司引领生物科技前沿

乔希·内森-卡吉斯（Josh Nathan-Kazis）

十多年来，科学家迈克尔·哈特莱因（Michael Heartlein）一直致力于研究如何让人体自我治愈。

这个想法是2008年他在希尔制药公司（Shire）工作的时候突然萌发的。如果你可以将一个分子植入人体，让细胞制造蛋白质，从而治愈这个人的疾病，那会怎么样？

许多疾病都是由一种蛋白质缺失引起的。如果你能找到治疗这其中一种疾病的方法，就可以找出治疗其他蛋白质缺失疾病的方法。使用这项技术，你就可以开始制造一个又一个的新药，就像新一代的iPhone。

这是一个激动人心的想法，在过去的几年里，哈特莱因是许多科学家中的一员，他们致力于利用信使核糖核酸（简称mRNA）来制造药物。mRNA是一种分子，负责将细胞的DNA蓝图传递给蛋白质工厂（编者注：mRNA是由DNA的一条链作为模板转录而来的、携带遗传信息的、能指导蛋白质合成的一类单链核糖核酸）。

“尽管一开始有很多人持怀疑态度，因为mRNA很难转化为药物，但是我们很快就产生了很多非常有趣的数据。”哈特莱因表示。

从那时起，mRNA这个令人眼花缭乱的简单概念，已经吸引超过50亿美元的资金注入引领这项研究的四家生物技术公司，包括哈特莱因担任首席技术官的Translate Bio（TBIO）公司。其中一部分投资，来自大型制药公司的知名品牌：默克（Merck，MRK）、赛诺菲（Sanofi，SNY）、阿斯利康（AstraZeneca，AZN）和葛兰素史克（GlaxoSmithKline，GSK）。

mRNA药物不仅可以与基因疗法竞争，而且可以治疗由缺失蛋白质引起的疾病。它们还可以挑战疫苗行业长期以来根深蒂固的市场地位，并为癌症患者提供新的选择。

这是一个数十亿美元的机会。

来自瑞士BB Biotech生物科技公司的投资管理团队成员克里斯蒂安·科赫（Christian Koch）表示：“这项技术开辟了一个不同的应用领域和疾病治疗领域。”

BB Biotech生物技术公司是Moderna （MRNA）公司的最大机构股东，而Moderna公司则是瑞士最大的mRNA制药公司。

唯一的问题是它是否有效。

引领mRNA疗法前沿，两家公司的不同策略

科学是复杂的。将mRNA分子包裹在一束被称为脂质纳米颗粒的脂肪中，通过免疫系统是一项巨大的科学挑战，而这仅仅是第一步。

现在，这项技术第一次面临着严峻的考验。Translate Bio公司和Moderna公司都在进行临床试验，为人类患者提供一种旨在长期服用的多剂量mRNA药物。

这是mRNA疗法的前沿，也是技术难度最大的矛尖。如果试验成功，脂质纳米粒应该能够到达目标细胞而不会引起免疫系统的反应——这将意味着药房柜台距离目标细胞又近了一步。如果试验没有成功，患者的免疫系统将对重复剂量做出反应，粉碎脂质纳米粒，可能使患者患病，并对mRNA整个领域的可行性产生质疑。

这是这项技术发展的关键时刻。自从2018年上市以来，Moderna公司和Translate Bio公司的股价都下跌了，Translate Bio公司股价下跌了29%，Moderna公司的股价下跌了34%。这为那些为mRNA疗法的可能性而感到兴奋的投资者创造了一个机会，他们愿意承担整个概念破灭的风险。

图/Moderna公司

领先的mRNA专家，上市公司Moderna和Translate Bio为投资者提供了两种不同策略的机会。

押注Moderna公司是一种策略，即押注于该公司的十几个不同的mRNA疗法中的一个会成功。这只股票承载着巨大的期望，这已经反映在该公司异常高的估值上。

与此同时，如果押注Translate Bio公司，是押注于专注集中在最具挑战性的和最令人兴奋的mRNA疗法上。如果这项技术成功的话，它将成为治愈肝脏和肺部等一系列罕见疾病的关键。

在位于美国马萨诸塞州列克星敦的Translate Bio公司总部的一楼，科学家们摆弄着一个“两个棺材”大小的机器人，一个叠在另一个上。科学家训练它自己合成mRNA。一位科学家在计算机上输入指令，当这个长长的塑料盒发出蓝光时，设置让一只滴管转动着手臂。

“这东西太神奇了。”其中一位科学家凝视着这台机器说。

在二楼一间昏暗的会议室里，哈特莱因讨论了Translate Bio公司现在所处的关键时刻。

引领mRNA疗法推广的四家公司，已经在人体上测试了它们的一些实验性药物。然而，对于许多投资者来说，大多数试验都是针对处于边缘的技术应用，例如：预防性疫苗、癌症疫苗和其他癌症治疗技术。它们可能是有利可图的，但从技术上讲，它们没有多剂量罕见疾病治疗那么复杂，而且是缺乏活力的。

像许多生物技术的首席技术官一样，哈特莱因说话就像他曾经是医学院的教员一样，白色的簇毛衬着他的秃头。当被问及经过十多年的努力，终于在诊所里让病人接受多剂量的mRNA疗法是什么感觉时，他说：“我没有感情。”大家都笑了。这位科学家面无表情的背后，是一种模棱两可的态度。

Translate Bio公司的首席执行官罗恩·雷诺（Ron Renaud）表示：“我們尽量保持低调，因为以前从未有人这样做过。我们对我们所处的位置感到兴奋……但我们也知道，我们正处在一个未知的领域。”

mRNA：像基因疗法，但更安全

当然，生物技术生活在一个未知的领域。如今，推动生物技术投资的未知领域是基因疗法——一种能够穿透细胞核，为疾病创造一次性治疗的新疗法。

2019年1月，美国食品药品监督管理局（FDA）表示，预计到2025年，每年将批准10种到20种细胞和基因疗法。尽管目前在美国只有少数几种基因疗法被批准，用于治疗超罕见疾病，但这一领域可能很快就会扩展到治疗更多常见疾病，比如2型糖尿病和心力衰竭。

尽管少数基因疗法获得了美国食品和药物管理局的批准了，但基因疗法仍然是一项新技术——具有革命性，而且是最近才出现的新技术，人们对其风险的担忧挥之不去。这是因为基因疗法不同于制药业所见过的任何疗法： 基因疗法一次性注射意味着永远改变一个人身体的运作方式。

2018年，一位基因疗法的先驱从一家公司的科学顾问委员会辞职，原因是担心用于提供基因疗法的高剂量病毒所带来的风险。其他科学家也一直在争论这种病毒是否会在不经意间将其DNA整合到患者的染色体中，从而导致癌症。

一些专家说，这些担心使mRNA看起来是一个更安全的选择。如果一个基因疗法出了问题，就无法制止。而另一方面，mRNA就像正常的药物一样服用，所以如果它引起副作用，可以停止服用。此外，mRNA远离细胞核，降低了意外整合到患者染色体中的风险。

“它是暂时的，显然应该更安全。”乔治亚理工大学（Georgia Tech）生物医学工程系教授菲利普·桑塔吉洛（Philip Santangelo）表示：“在许多方面，它比DNA更容易传递，因为它只需要到达细胞质，即细胞的主体，而不是进入细胞核本身。”这位教授已经接受了其中两家mRNA公司的研究资助。

这是mRNA最好的情况：像基因疗法，但更安全。如果一切按计划进行，那就是这样的情况。

目前，Translate Bio公司正在试验多剂量药物，用于治疗囊性纤维化，一种使人衰弱的遗传性肺病。2019年7月下旬，该公司公布了同一试验中单剂量部分的数据。分析人士表示，结果是乐观的，但股价在发布当天下跌了11%。

接受中等剂量药物治疗的三名患者都对治疗有一定的反应，但接受最大剂量药物治疗的三名患者中有两名患者肺功能没有改善。

投行Evercore ISI的股票分析师乔希·施默（Josh Schimmer）表示：“这令人鼓舞，但为时尚早。最终，我们需要更多的数据来辨别这其中有多少是信号，有多少是噪音。”

Translate Bio公司表示，它将在2020年公布多剂量试验的结果，并将在10月下旬开始的囊性纤维化会议上，提供一些关于试验单剂量递增部分的额外安全数据。

Moderna公司押注多种mRNA疫苗疗法

投资者喜欢这些mRNA公司的原因之一，是它们所针对的生物机制通常都很容易理解。例如，关于Translate Bio公司的囊性纤维化药物的问题，不是它是否指导肺细胞产生正确的蛋白质，而是它是否能够制造足够的蛋白质，以及它是否能够安全地生产蛋白质。

这种想法是Moderna公司战略的关键。如果科学表明这些药物的作用应该是有效的，那么也许得到结果所需要的就是一次又一次的尝试。

“有很多人都在射门。”Piper Jaffray公司负责追踪Moderna公司股票的分析师爱德华·滕索夫（Edward Tenthoff）说。

2018年底，该公司通过首次公开募股（IPO）筹集了6.04亿美元。Moderna公司对mRNA疗法前景的设定是二元的：要么是巨大的，要么什么都不是。

不用说，公司高管们都指望的是前者。Moderna公司以色列籍的首席医疗官塔尔·扎克斯（Tal Zaks）坐在他位于美国马萨诸塞州坎布里奇的小办公室里说：“从科学角度讲，这项技术不可能只生产一种药物或一种疫苗。如果适用于像疫苗这样的应用，它应该适用于不止一种疫苗。这让我们公司所有人都非常兴奋。”

2016年，美国卫生保健新闻机构STAT报道称，Moderna公司“苛刻的工作环境，赶走了顶级人才”。这份报道称，Moderna公司首席执行官斯特凡·班克尔（Stephane Bancel）建立了一种“互相指责的文化”，大量高管离职。

当时，班克尔承认，公司一直是一个“紧张的地方”。但他也表示，他已经着手处理对他领导能力的批评。Moderna公司援引外部数据表示，其过去12个月的营业额低于行业平均水平。

这些担忧并没有阻止该公司在2018年12月成为上市公司的第一天就实现了61亿美元的市值。

在经过一轮抛售之后，该公司现在拥有50亿美元的市值，现金和投资总额达14亿美元。2019年8月初，Moderna公司公布季度营收为1310万美元，净亏损为1.351亿美元。

没有盈利，该公司的估值很难衡量。但是根据金融数据公司FactSet的数据，华尔街分析师已经设定了30.25美元的平均目标价，这意味着相对于当前（2019年8月30日）股价的回报率为99%。

Moderna公司在美国马萨诸塞州坎布里奇的办公室很朴素，装修得更像是一个利润相当可观的医疗诊所，而不是一个价值数十亿美元的生物技术超级巨星。这座办公室的前身，是古老的宝丽来工厂，位于人烟稠密的树林中，距离芬威公园（Fenway Park）有45分钟的车程，这里是独角兽闪光的地方。

Moderna公司的质量负责人斯科特·尼克森（Scott Nickerson）在谈到这座20万平方英尺的工厂时说：“它不是为今天建造的。”

如果Moderna公司的第一批藥物投放市场的话，位于诺伍德的这个工厂可以帮助完成订单。这是Moderna公司发展道路的核心。

在地板光亮的超级干净的实验室里，制造工人戴着彩色编码的发网，站在用彩色编码的实验台上，用彩色编码的胶带圈出不同的区域，为特定病人的肿瘤生产基于磁共振成像的癌症疫苗。颜色编码是为了防止交叉污染。

尼克森展示了Moderna公司在这方面的巨大投资，包括该公司拥有庞大的质量保证和质量控制系统、自动化以及能够跟踪实验室工作人员的数字工具。

所有这些昂贵的设备都是有道理的。奥本海默公司（Oppenheimer）追踪该公司的分析师塔吉·辛格（Hartaj Singh）表示，像Moderna这样的mRNA公司，正在解决早期的制造和专利方面的问题。

“作为RNA公司的投资者，你所付出的代价是……例如抗体公司所犯的错误。你现在得到的是那些在临床药物开发过程中效率更高的公司。”辛格说，“风险的来源……实际上是他们能否解决这种疾病。”

Moderna公司已经把赌注押在了桌上。该公司目前正在招募患者进行首个罕见病的一期临床试验，其中包括多剂量治疗，将用于治疗甲基丙二酸血症。这种个性化的癌症疫苗，目前正在处于临床试验第二阶段，这些疫苗将与默克公司的Keytruda联合使用。

“这个想法是，它会刺激你的免疫反应。”Moderna公司的首席医疗官塔尔·扎克斯表示。

除了个性化的癌症疫苗，Moderna公司正在开发基于mRNA的预防性疫苗，其中少量的mRNA被用来激活免疫系统对抗特定的病毒。从理论上讲，mRNA疫苗可以快速构建，并且可以在没有其他疫苗的情况下作用于疾病。

“这是理想的应用。”扎克斯说。Moderna公司表示，已经完成了六项一期预防性疫苗试验，其中五项试验结果为阳性。与此同时，2019年8月，Moderna公司表示，它已经收到了FDA对一种新型Zika疫苗的“快速通道”认证，该疫苗目前处于一期试验阶段。

Translate Bio公司专注罕见疾病治疗

与此同时，Translate Bio公司全部集中在罕见疾病，该公司的努力集中在mRNA疗法技术上最具挑战性的一端。除了一个例外——赛诺菲巴斯德公司（Sanofi Pasteur）资助的疫苗项目。

Translate Bio公司的市值仅为4.71亿美元，相当于Moderna公司市值的一小部分，其现金和投资价值为1.47亿美元。2019年7月，该公司公布第二季度净亏损2780万美元，并表示目前的现金可用于2020年下半年的运营。华尔街分析师的平均目标价为20.67美元，这意味着相对于当前（2019年8月30日）股价的回报率为124%。

前提是一切进展顺利。

Translate Bio公司面临的挑战不仅仅是开发罕见疾病的治疗方法。这家公司正在开发一种药物，这种药物不需要像大多数mRNA药物那样直接进入静脉，而是需要从雾化器中吸入，这又增加了一层难度。

Translate Bio公司首席执行官雷诺说：“得到一个（脂质纳米粒子），设计成它可以进入雾化器……它必须穿过雾化器内部，并不受雾化器内部力量的干扰，（吸入） 穿过呼吸道，穿过肺表面的黏液层，进入，让细胞机制接管。是啊，这可不是胆小的人该做的事。”

如果Translate Bio公司的囊性纤维化药物上市，它将与制药公司Vertex Pharmaceuticals（VRTX）的一些治疗方法竞争。

Vertex公司的药物只对某些囊性纤维化患者起作用，尽管该公司正在等待FDA对其一种新药物的批准，这种新药将显著增加它可以治疗的患者数量。相比之下，Translate Bio的药物，理论上可以用于所有囊性纤维化患者。

Translate Bio公司最终也会面临其他竞争。Moderna公司已与Vertex合作开展了一个囊性纤维化研究项目，该项目已于2019年8月宣布它正在扩大。这个项目比Translate Bio还要早。

杰富瑞（Jefferies）分析师杨（Eun K. Yang）预计，到2030年，Translate Bio公司的囊性纤维化药物在美国和欧盟的年销售额将达到18亿美元的峰值。

Translate Bio公司研发的第二种药物将用于治疗一种称为鸟氨酸氨甲酰化酶缺乏症的肝脏疾病，这将是第一种可用于治疗该疾病潜在病因的药物。

尽管这种药物的安全性试验尚未开始，分析师杨预计，到2030年，这种药物在欧盟和美国的销售额将达到6亿美元。

mRNA能否取得成功，时间就是答案

那么，科学会起作用吗？

丹尼尔·安德森（Daniel Anderson）是麻省理工学院的一名化学工程教授，他多年来一直为哈特莱因的组织做研究工作。他说，这项技术在2018年8月得到了重大验证，当时FDA批准了Alnylam Pharmaceuticals（ALNY）公司生产的一种名为“Onpattro”的药物。

这种Onpattro药物，用于治疗一种罕见的遗传性疾病，称为哈特尔（hATTR） 淀粉样变性。这个药物的工作原理是进入肝细胞并敲除mRNA分子。为了进入细胞，这种药物使用了脂质纳米颗粒——与mRNA疗法使用的递送装置相同。

“对于每一个研究mRNA的人来说，我们可以指着它说，看，你可以做到。”安德森说，“这跟传统疗法不完全一样，但也不是什么科幻故事。”

研究脂质纳米粒子的专家安德森，看起来有点像政治家罗伯特·弗朗西斯·甘迺迪（Robert F. Kennedy）。

安德森在美国麻省理工学院坎布里奇校区的实验室里，设计了一种脂质纳米粒子，Translate Bio公司正將其用于治疗一种罕见的肝病。在那里，博士后和研究生们在长长的桌子上工作，桌子上摆满了瓶子、滴管、高科技的液体处理器和老式的“希莱克技术”（即双排管操作技术Schlenk lines）。

在实验室里，研究生阿伦·蒋（Allen Jiang）正在处理一大块塑料，塑料上钻出了很小的通道。

为了制造一种实验性的mRNA，阿伦·蒋把合成的mRNA注入一个孔中，把脂质射入另一个孔中。它们在通道中结合，脂质包裹着mRNA，形成脂质纳米粒。阿伦·蒋和他的同事用新型脂质进行实验，以测试传递这种合成mRNA的新方法，然后给小鼠注射，看它是否有效。

“你真正想要的是，用最少量的纳米粒子获得最大的效果。”安德森说，“我们认为，如果我们能使这种运输载体发挥巨大作用，那么它就可以用于许多疾病。”

在老鼠身上的试验正在进行中。当然，老鼠离人类还有很长的路要走。

安德森说：“在一系列不同的模型系统中，有许多令人兴奋的数据，这些数据使我们认为它真的会起作用。我们在未来几年获得的人类数据，将帮助我们确定mRNA技术的应用范围。”

其他专家则表示，不应低估在人身上实现这一目标所面临的挑战。“这听起来很有希望。为什么我们看不到更多呢？”杜克大学（Duke University）生物医学工程教授沈希玲（Xiling Shen）问道。这位教授研究过mRNA疗法，但并不专注于这个领域。

mRNA疗法需要像普通药物一样定期服用，这一事实可能使它比基因疗法更安全。但这也意味着出现不必要的、危险的免疫反应的风险更大。

“如果你反复注射一些外来物质，你可能会在体内引起免疫反应。”沈希玲表示，这种疗法的短暂性使得药物在体内的运输非常具有挑战性。

你能把足够多的mRNA导入体内，产生足够多的蛋白质供人类患者体验吗？

答案很快就会揭晓。

（《巴伦》英文版2019年8月30日报道）