超声引导125I粒子植入治疗碘难治性分化型甲状腺癌

陈为，谢芳，张明博，张颖，林林，唐杰，罗渝昆*

1.解放军医学院，北京 100853；2.解放军总医院第一医学中心超声科，北京 100853； *通讯作者 罗渝昆 lyk301@163.com

甲状腺癌是目前发病率增长最快的恶性肿瘤，其中多为分化型甲状腺癌（differentiated thyroid cancer，DTC）[1-3]。手术切除、放射性131I 消融和促甲状腺激素（thyroid stimulating hormone，TSH）抑制是传统主要治疗方法。随访期间，15%～30%的病例可发生肿瘤局部复发、颈部淋巴结或远处转移，对患者的生存质量和长期生存率产生不良影响[4-5]。其中约2/3 的患者可出现放射性131I 治疗抵抗，称为碘难治性DTC[5]。此外，部分患者因手术后局部粘连、牵拉而导致再次手术风险明显增加。因此，探索一种安全、有效的治疗方法具有重要意义。病灶内植入125I 粒子属于近距离放射疗法，已广泛应用于治疗头颈部恶性肿瘤[6-8]，但其用于治疗碘难治性DTC 鲜有报道。本研究将125I粒子植入用于治疗甲状腺癌术后颈部肿瘤复发、颈部淋巴结转移及口服131I 疗效不佳的患者，以探讨其有效性与安全性，为碘难治性DTC 的综合治疗提供选择。

1 资料与方法

1.1 研究对象 收集2016 年6 月—2018 年10 月解放军总医院第一医学中心收治的17 例DTC 术后复发患者共36 枚颈部病灶接受超声引导下125I 粒子植入治疗，其中14 例经细胞学或组织活检证实，3 例经常规超声联合超声造影诊断。其中包括3 例无术前病理结果患者因颈部病灶常规超声均可见甲状腺乳头状癌特有的微钙化，超声造影表现为快速不均匀高增强，血清甲状腺球蛋白（Tg）值均>100 ng/ml，结合甲状腺乳头状癌病史后临床诊断为肿瘤复发。因本组患者中2 例未遵医嘱随访，故最终纳入15 例共31 枚颈部病灶，其中男10 例，女5 例。

本组DTC 术后复发患者中，乳头状癌14 例，滤泡癌1 例；8 例为颈部多发病灶；8 枚病灶位于中央区，23 枚病灶位于颈侧区；3 例患者接受颈部外科手术≥3 次；3 例累计接受131I 治疗剂量≥600 mCi；13 例术前活检BRAFV600E 突变。纳入标准：①已行甲状腺全切及颈部淋巴结清扫术，并接受至少1次口服131I治疗。②口服131I 治疗后明确诊断为术后复发的病灶无碘摄取；或在口服131I 治疗后1 年内尽管病灶摄碘，但仍持续进展或治疗过程中接受至少600 mCi 剂量。③有外科手术禁忌证或主观拒绝行外科手术。排除标准：①凝血功能紊乱，有严重出血倾向。②有影响近期生存率的严重基础疾病或合并其他处于进展期的恶性肿瘤。③妊娠期女性。④无法遵医嘱随访。本组患者中，3 例因肿瘤体积>10 000 mm3出现明显的颈部压迫症状，1 例既往已行气管切开术，1 例双侧声带麻痹。本研究经解放军总医院伦理委员会批准。所有患者均签署知情同意书。

1.2 仪器与方法 采用Siemens Acuson Sequoia 512、Philips iU22或迈瑞M9，均使用高频探头，频率5～15 MHz。125I 粒子由上海欣科医药有限公司提供，放射性活度0.4 mCi，平均能量27～35 keV，半衰期60.1 d，组织穿透力约20 mm。所有患者于125I 粒子植入术前行常规超声联合超声造影检查。常规超声测量病灶的长、宽、高，具体操作方法：根据肿瘤的生长方式，在其最大径切面测量最大径线，探头旋转90°，测量剩余相互垂直的2 条径线。根据公式（1）计算肿瘤体积。

其中，a 为最大径，b 与c 为剩余2 条互相垂直的径线。

超声造影剂采用声诺维（Bracco Imaging B.V.公司）。经肘部静脉快速推注，单次造影用量为2.4 ml，持续观察3 min。详细记录颈部可疑复发、转移病灶的部位、大小、血流灌注情况以及与周围组织的毗邻关系。对可疑复发或转移灶行超声引导下细胞学或组织活检，以明确病灶的常规病理及分子病理情况。行血常规、凝血功能、甲状腺功能及Tg 检测，必要时完善胸部CT 等其他检查以明确有无远处转移。125I 粒子植入术由1名介入经验丰富的主任医师在局部麻醉下实施完成。根据病灶大小设计粒子植入的数量及分布范围。在超声引导下，经18G 空心针将125I 粒子植入预定部位。按照巴黎系统原则，粒子分布应尽量呈直线排列，相互平行，粒子距病灶边缘3～5 mm，距离颈部大血管、神经、气管及食管壁至少1 cm。遵循Halarism 的125I 经验公式：mCi=Da×5，Da 为靶组织长、宽、高的平均值（L+W+H）/3（单位为cm），求得术中所需125I 粒子的总活度及植入粒子的数量[（L+W+H）/3×5/每个粒子的活度=植入粒子数][9-10]。植入术后于观察室中观察2 h，主要判断有无出血、血肿等并发症发生。

1.3 疗效评价 术后1～3 个月、6 个月、9 个月及12 个月行常规超声和超声造影检查，并定期检测血常规、甲状腺功能及Tg 水平。若Tg 水平明显升高，则需完善全身检查以明确有无远处转移。常规超声主要观察病灶大小的变化，并根据公式（2）计算体积缩小率（volume reduction rate，VRR）。

超声造影主要观察病灶血流灌注情况的变化。术前表现为高增强或不均匀低增强者，术后随访表现为低增强或无增强视为有效；而对于术前、术后造影增强方式无明显变化者，需联合常规超声所测得肿瘤体积及血清Tg 值共同评价。①VVR≥50%，视为疗效肯定；②VVR<50%，但Tg 值较术前下降≥50%，可继续观察；③体积缩小及Tg 值下降均不明显者，需进一步行超声引导下穿刺活检明确是否为活性病灶残留。随访期间出现肿瘤体积较植入前增大视为治疗失败。

1.4 统计学方法 采用SPSS 22.0 软件，符合正态分布的计量资料以±s表示，非正态分布数据采用M（P25，P75）表示。采用Wilcoxon 符号秩和检验比较125I 粒子植入前后肿瘤体积及每2 次随访肿瘤体积、VRR 的变化以及125I 植入前和最后一次随访时血清Tg 水平的变化。P<0.05 表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1125I 粒子植入后随访 15 例患者共31 枚颈部病灶均成功植入125I 粒子。术后1～3 个月、6 个月、9 个月及12 个月每2 次随访病灶体积及VRR 比较，差异均有统计学意义（P<0.01），见表1。至末次随访，VVR 90%以上病灶13 枚，其中7 枚病灶结构显示不清，仅依稀可见粒子影，VVR≈100%。植入术前超声造影表现为高增强病灶22 枚（71.0%），不均匀低增强病灶9 枚（29.0%）；末次复查超声造影术前，高增强22 枚病灶中表现为低增强或无增强病灶20 枚（91.0%），仍表现为高增强病灶2 枚（9.0%）；原 不均匀低增强病灶9 枚中表现为无增强病灶8 枚，仍表现为不均匀低增强病灶1 枚。至末次复查时仍表现为高增强的病灶VVR 达72%，故予以继续观察。持续表现为不均匀增强的病灶少许淋巴组织内未见明确转移癌。术前血清Tg 值为57.0（8.6，114.8）ng/ml，末次随访血清Tg 为4.9（0.7，13.2）ng/ml，两者差异有统计学意义（P<0.01）。接受125I 粒子植入治疗的典型病例见图1。

2.2 并发症 术后即刻及后续随访过程中均未出现美国肿瘤放疗协作组与欧洲癌症研究与治疗组织共同制订的放射性损伤评分>2 分的不良反应。6 例患者术后出现颈部轻微胀痛并可自行缓解。

图1 男，66 岁，甲状腺乳头状癌，既往行甲状腺全切联合颈部淋巴结清扫术及2 次放射性131I 消融治疗，病理活检证实为右颈部Ⅲ区淋巴结转移并BRAFV600E 突变。常规超声示右颈部Ⅲ区转移性淋巴结，大小分别约2.1 cm×1.9 cm×0.9 cm、1.9 cm×1.8 cm ×1.3 cm，星号示低回声病灶（A）；超声造影示病灶呈高增强表现，星号示病灶，箭头示高增强区（B）；超声引导下植入125I粒子，星号示病灶，箭示术中植入粒子（C）；术后6 个月，病灶大小分别约1.2 cm×1.1 cm×0.8 cm、1.2 cm×1.0 cm×0.7 cm，VRR 分别约71%、81%，星号示病灶，箭示植入病灶内粒子（D）；术后9 个月，病灶大小分别约1.1 cm×0.8 cm×0.7 cm、1.0 cm×0.9 cm×0.6 cm，VRR 分别约83%、88%，超声造影呈无增强表现，提示病灶坏死，星号示病灶，箭头示无增强区（E）；术后12 个月病灶结构显示不清，仅残余粒子影，箭示粒子影（F）

表1 125I 粒子植入后病灶体积及术后VVR 的变化

3 讨论

DTC 占甲状腺恶性肿瘤的90%以上，初诊时并发颈部淋巴结转移的几率为20%～50%，与术后局部复发及转移关系密切[3,11]。临床上一旦诊断为DTC 合 并颈部淋巴结转移，患者通过甲状腺切除联合颈部淋巴结清扫术、口服131I 及TSH 抑制疗法一般可获得长期生存。但术后10 年内约20%的患者会出现肿瘤局部复发及转移[3]。对于术后局部复发患者，尽管目前有多种治疗方式可供选择，但仍有约2/3 的患者肿瘤控制欠佳，总体预后较差[3,12]。对于此类患者，近年来微创治疗发挥了重要作用，包括超声引导下经皮穿刺微创疗法，如乙醇注射、激光消融、射频消融和微波消融。这几种治疗方法各有优缺点。如乙醇注射治疗一般推荐应用于最大径>10 mm 的病灶，且一般需要多次重复治疗[13-15]；激光消融更倾向于治疗最大径<10 mm 的病灶[16-17]；射频消融与微波消融由于术中的热传导与热损伤，对病灶部位有一定的要求[18-20]。125I粒子近距离放疗术通过植入的放射性125I 粒子对病灶持续性发射X 射线和γ 射线以抑制细胞增殖，达到治疗肿瘤的目的，其适应证广泛，几乎不受病灶部位及大小的限制，已普遍用于治疗临床无法手术切除的各种器官恶性肿瘤[21-24]；且由于其具有获取病灶最大控制率并实现对周围正常组织损伤最小化的优点，尤其适用于头颈部恶性肿瘤的治疗[6-7,25]。然而，目前对病灶内植入125I 粒子治疗颈部复发碘难治性甲状腺癌的相关研究报道较少，其可行性、有效性和安全性尚需临床数据支持。

本研究对符合上述标准的15 例DTC 术后局部复发患者31 枚颈部病灶行超声引导下125I 粒子植入治疗，并随访12 个月以评价其疗效与安全性。术前14 例接受超声引导下细胞学或组织学穿刺活检及BRAFV 600E 基因检测的患者中，13 例出现BRAFV 600E 基因突变。该基因的突变与高复发率及疾病相关病死率关系显著[3]。因此，对于此类患者的颈部复发和转移病灶的控制更应采取积极的态度。本研究接受125I 粒子植入治疗患者年龄跨度大（28～87 岁），病灶体积跨度大（11.0～25 017.4 mm3），病灶部位分布广，且无因位置原因导致植入失败，表明该方法具有较好的耐受性，适用范围广。在植入术的操作上，所有病例均一次性植入成功，无技术原因导致的治疗失败，提示此方法可操作性强，在经验丰富的超声医师间具有可推广性。疗效方面，鉴于甲状腺癌的惰性生物学特性及颈部病灶毗邻气管、血管及神经等重要组织，本研究采用小剂量粒子植入，至末次随访时超声提示所有病灶均不同程度地缩小，且缩小率随时间延长而显著提高，疗效肯定。并发症方面，术后即刻及长期随访过程中均未发生严重不良反应。以上提示此方法疗效肯定，安全性高。此外，125I 粒子植入术总体费用较低，尤其是对于病灶较小的结节，可在一定程度上减轻患者的经济负担。

本研究的局限性为：①纳入样本量有限；②所有患者均以常规超声测量的体积作为术前计算粒子数目及术后评价疗效的标准，如能结合CT 等其他影像方式，对剂量的计算及疗效的评定能更加客观。

总之，超声引导下125I 粒子病灶内植入治疗颈部复发碘难治性DTC 操作简便、安全、可靠，可成为甲状腺癌综合治疗方式的有效补充。