牛痘疫苗接种家兔炎症皮肤提取物不同给药方式预防性治疗腰椎间盘突出术后残余神经症状的疗效*

陈雪青 张金源 陈雪吟 王祥瑞

（1上海交通大学医学院附属仁济医院麻醉科，上海200127；2湖北华中科技大学医学院附属协和医学麻醉科，武汉430000；3上海同济大学医学院附属东方医院麻醉科，上海200120）

腰椎间盘突出症(lumbar intervertebral disc herniation, LDH)已成为临床上常见的导致腰腿痛的原因，经皮脊柱内镜髓核摘除术(percutaneous transforaminal endoscopic discectomy, PTED)则是治疗LDH最常用的手术方法之一[1]。然而，有研究显示，约有20%～40%的病人因残留症状而不满意手术效果[2]。髓核摘除术后残余神经症状又被称为残留痛或者术后腰痛综合征，也有学者把这种症状称为腰背衰弱综合征[3]。主要表现为手术后症状较前并未缓解，部分病人甚至出现疼痛加重或者术前疼痛部位出现新的症状，如麻木等。产生术后残余神经症状的原因十分复杂，包括神经根水肿，脊神经的脱髓鞘改变，术中神经根牵拉损伤，感染，化学性刺激以及免疫源性原因等等[4]。因此，如何解决术后残余神经症状是一个重要的临床问题。

牛痘疫苗接种家兔炎症皮肤提取物 （神经妥乐平，neurotropin, NTP）是将牛痘病毒疫苗接种于家兔皮肤后从其免疫炎性组织中提取的一种小分子生物活性物质，具有营养神经，改善疼痛，麻木的功效[5,6]。近年来临床研究表明，其对缓解各种神经病理性疼痛有较好效果[7]。但是我们发现在临床实践中，NTP用药方式较为多样，包括肌注给药、静脉给药、以及鞘内给药等不同给药方式[7～9]。各种给药方式目前临床效果评价不一，如何选取最有效的给药方式，对于指导临床用药具有重要意义。并且，不同给药方式对于腰椎术后残余神经症状的疗效报道较少。因此设计了本试验，研究NTP连续椎旁给药和静脉给药预防性治疗腰椎间盘突出症经皮脊柱内镜术后下肢残留神经症状，比较二者之间疗效，以期为临床用药提供一定参考。

方 法

1.一般资料

经过医院伦理委员会批准。对2014年1月至2016年12月至我院就诊并诊断为腰椎间盘突出的病人进行筛选，如病人存在腰痛伴坐骨神经痛的症状，影像学（MRI或CT）明确显示有腰椎间盘突出，且症状与影像学表现相符，病人保守治疗3月无效或症状反复发作，即根据纳入标准与排除标准判断病人是否符合本次临床研究。使用电脑生成随机分配序列号，91名病人随机分为椎旁组(n= 45)和静脉组(n= 46)。

纳入标准：①病人年龄18～80岁 ；②出现腰痛伴单侧下肢放射性疼痛，伴或不伴下肢麻木，无力，下肢疼痛或麻木症状程度比腰部疼痛程度重；③影像学（MRI或CT）明确显示单个节段中央型，旁中央型或极外侧椎间盘突出，椎间盘突出节段与受试者临床症状相符合；④病人行保守治疗方式至少3月症状无好转或好转后症状反复发作；⑤NRS≥4，JOA评分≤20。

排除标准：①有局部皮损或凝血功能障碍等区域神经阻滞禁忌证者；②对治疗中任意一种药物过敏者；③严重心功能不全不能耐受治疗过程者；④排除椎间盘源性腰痛、椎间孔狭窄、侧隐窝狭窄或椎间盘炎、多节段腰椎间盘突出。

2.操作方法

两组分别行经皮脊柱内镜髓核摘术。术毕椎旁组，在超声引导下将17G穿刺针定位于相应节段椎旁间隙，退出针芯后置入19G导管，穿刺位置旁开3 cm穿刺建立皮下隧道，连接至硬膜外泵上，缝合切口并缝线固定硬膜外导管，完成手术。术毕打开全自动注药泵，以1.5 ml/h速度连续泵注药液。术后注意防止导管脱落。全自动注药泵内药物为NTP(3.6 U/3 ml) 45 ml + 0.9% NaCl 150 ml共 195 ml，泵注5天。静脉组给予NTP (3.6 U/3 ml) 9 ml + NS100 ml，每日1次静滴，共5天。

3.观察指标

本试验研究目的是探究比较NTP连续椎旁阻滞和静脉给药治疗腰椎间盘突出术后残余神经症状的治疗临床疗效。主要观察指标为术后短期神经根性疼痛的程度与腰腿功能改善程度。故疼痛数字评分(numerical rating scale, NRS)与腰椎JOA评分(japanese orthopaedic association scores)为试验主要评估指标。本试验还设置了Oswestry功能障碍指数问卷表(oswestry disability index, ODI）和病人健康问卷（抑郁分表）(patient health questionnaire-9)作为次要评估指标。评估病人术后腰腿功能改善程度、抑郁程度。

本试验中在术前、术后3天、1月、3月及6月对病人进行NRS、JOA以评估病人在不同时间疼痛程度及计算手术改善情况；ODI反应病人近1月腰腿功能，故本试验于术前、术后1月、3月、术后6月对病人进行ODI评分，以掌握不同时期病人腰腿功能恢复状态；PHQ-9代表病人1周抑郁情况，因此在术前、术后1周、1月、3月及6月评估病人抑郁程度。

4.统计学分析

所有数据采用SPSS 19.0 (IBM, Chicago, USA)进行分析。连续变量的数据采用均数±标准差(D)表示。正态分布的计量资料组间比较采取重复测量方差分析；非正态分布的计量资料与等级资料，组间比较采用Mann-Whitney非参数检验。计数资料的组间比较采用卡方检验。P< 0.05认为差异具有统计学意义。

结 果

两组病人基本一般资料统计均无统计学差异（见表1）。

两组病人在接受治疗后疼痛NRS评分均有明显下降，通过组间对比，两组术前NRS评分无统计学差异，术后3天两组NRS较手术前均有较明显下降(P< 0.01)，但椎旁组较静脉组下降明显，组间比较差异具有统计学意义(P< 0.05)；而术后1月时，椎旁组较静脉组NRS评分差异仍具有统计学意义(P< 0.05)，椎旁组疼痛减轻程度优于静脉组。而从术后3月至术后6月期间，各时间点两组间NRS评分差异无统计学意义（P> 0.05，见表2）。

同样，两组病人JOA评分表现显示出相似的差异性。术后3天两组JOA评分较手术前均有较明显提高(P< 0.01)，但两组间比较差异无显著的统计学意义(P> 0.05)；而术后1月两组间比较，JOA评分差异有统计学意义(P< 0.05)，椎旁组优于静脉组，而从术后3月至术后6月期间，各时间点两组间JOA评分差异无统计学意义（P> 0.05，见表3）。

为了进一步评估两组病人腰腿功能状况，于术后1月，术后3月与术后6月对病人进行了ODI评分随访。结果显示在两组受试者术后1月，术后3月与术后6月，椎旁组较静脉组ODI评分均稍低，但组间对比均显示差异无统计学意义（P> 0.05，见表4）。

PHQ-9代表了病人抑郁情况，于术后1周，术后1月，3月，6月对病人进行了PHQ-9的随访。结果在术后1周，两组病人PHQ-9较基线具有统计学差异(P< 0.05)并且两组病人PHQ-9评分也具有显著统计学差异(P< 0.05)。在术后1月时，发现两组间仍具有统计学差异，椎旁组抑郁情况好于静脉组（P< 0.05，见表5）。 术后3月及6月随访，两组间比较无统计学差异。

讨 论

NTP是治疗神经病理性疼痛的常用药物，目前用药方式多样，而对于何种给药方式更优，目前相关研究较少。而从本临床试验结果得出，NTP无论是椎旁用药还是静脉用药均可以治疗腰椎间盘突出术后残余神经症状。并且发现在术后早期评估结果来看，NTP椎旁阻滞组优于静脉给药组，然而随着时间推移，两组间差异消失。

NTP是从接种了牛痘疫苗兔皮肤中提取的生物活性药物，广泛用于治疗神经性疼痛。本试验对于术后早期疼痛的评估指标为NRS评分。研究结果显示，两组均可以治疗腰椎间盘突出症经皮脊柱内镜术后残余神经症状。然而椎旁组相对于静脉组，在术后3天，术后1月NRS显著下降，至术后3月，两组NRS评分无明显差异，说明术后早期使用椎旁给药可以更好的起到对抗术后早期病人疼痛的作用，使病人术后疼痛症状更快的好转。疼痛改善有利于早期进行下肢功能锻炼，同时术后早期的功能锻炼可以减轻神经根术后粘连，进一步可以促进腰腿功能改善。另外一项主要评估指标JOA评分则体现了术后病人腰腿功能的改善及手术疗效的好坏。椎旁组在术后3天，1月时的JOA评分都显著的优于静脉组，即椎旁给药可使病人在早期获得更好的腰腿功能改善。腰腿功能的改善，一方面取决于疼痛程度，另外一方面还取决于下肢麻木感，肌力，直腿抬高等神经功能的恢复等。有研究证实，NTP能减少神经急性损伤时TNF-α、IL-6、IL-1β等炎症因子的释放，还可减少神经损伤后雪旺细胞去分化以及髓鞘碱性蛋白表达下降后神经纤维的脱髓鞘改变[10]，同时NTP能够提高神经生长因子(nerve growth factor,NGF)的表达，而NGF可以刺激交感神经元和感觉神经元的分化和生存[9,11]，也有研究表明，NTP可通过影响去甲肾上腺素能系统，5-羟色胺能系统，GABA系统等激活脊髓下行性疼痛抑制通路[12～14]；抑制椎间盘细胞TNF-α和COX-2的表达，减少神经根的炎性症状等方式起到消炎镇痛的作用[9]。张颖[15]报道连续静脉给予NTP，对于腰椎术后综合征有效，可以短期内缓解疼痛、麻木不适等，减轻活动障碍，提高病人生活质量 , 其疗效维持至少2个月，且有研究报道，修复因子药物近距离注射会产生更好的效果，椎旁注射后药物可直接作用于病变神经根部，疗效更确切，这也和我们试验结果显示的椎旁组更好起到了营养修复神经，改善术后神经根性疼痛及改善腰腿功能的结果相符合。

表1 两组病人一般资料(D)Table 1 General data of two groups of patients (D)

表1 两组病人一般资料(D)Table 1 General data of two groups of patients (D)

静脉组Intravenous男/女（例）Male/Female (n) 24/21 23/23年龄（岁）Age (Year) 56.3±10.6 57.6±11.1病程（月）Duration (Month) 8.6±3.1 8.8±3.7责任节段（例）Responsibility section (n)L3-4 3 2 L4-5 31 28 L5-S1 11 16组别Groups椎旁组Paravertebral

表2 两组病人各时间段NRS评分对比(D)Table 2 Comparison of NRS scores of two groups of patients in each time period (D)

表2 两组病人各时间段NRS评分对比(D)Table 2 Comparison of NRS scores of two groups of patients in each time period (D)

*P < 0.01，与术前比较；#P < 0.05，组间比较；*P < 0.01, compared with pre-operative; #P < 0.05, compared among different groups.

术后6月6 months after the operation椎旁组(n = 45)Paravertebral group 6.8±1.5 2.1±0.7*# 1.0±0.4*# 1.2±0.2* 1.3±0.3*静脉组(n = 46)Intravenous group 6.9±1.2 2.7±0.9* 1.7±0.3* 1.3±0.1* 1.4±0.4*组别Groups术前Pre-operative术后3天3 days after the operation术后1月1 month after the operation术后3月3 months after the operation

表 3 两组病人各时间段JOA评分对比(D)Table 3 Comparison of JOA scores of two groups of patients in each time period (D)

表 3 两组病人各时间段JOA评分对比(D)Table 3 Comparison of JOA scores of two groups of patients in each time period (D)

*P < 0.01，与术前比较；#P < 0.05，组间比较；*P < 0.01, compared with pre-operative; #P < 0.05, compared among different groups.

术后6月6 months after the operation椎旁组(n = 45)Paravertebral group 13.8±1.5 21.5±1.1* 23.6±1.8*# 25.4±1.2* 26.9±1.2*静脉组(n = 46)Intravenous group 13.9±1.2 21.3±1.2* 22.4±1.6* 25.5±1.0* 26.7±1.3*组别Groups术前Pre-operative术后3天3 days after the operation术后1月1 month after the operation术后3月3 months after the operation

表4 两组病人各时间段ODI评分对比 (D)Table 4 Comparison of ODI scores of two groups of patients in each time period (D)

表4 两组病人各时间段ODI评分对比 (D)Table 4 Comparison of ODI scores of two groups of patients in each time period (D)

*P < 0.01，与术前比较；*P < 0.01, compared with pre-operative.

术后6月6 months after the operation椎旁组(n = 45)Paravertebral group 50.7±4.5 22.9±4.6* 14.7±1.4* 11.6±1.9*静脉组(n = 46)Intravenous group 51.1±4.7 23.0±6.9* 14.9±1.5* 11.8±2.0*组别Groups术前Pre-operative术后1月1 month after the operation术后3月3 months after the operation

表5 两组病人各时间段PHQ-9评分对比 (D)Table 5 Comparison of PHQ-9 scores of two groups of patients in each time period (D)

表5 两组病人各时间段PHQ-9评分对比 (D)Table 5 Comparison of PHQ-9 scores of two groups of patients in each time period (D)

*P < 0.01，与术前比较；#P < 0.05，组间比较；*P < 0.01, compared with pre-operative; #P < 0.05, compared among different groups.

术后6月6 months after the operation椎旁组(n = 45)Paravertebral group 8.7±1.9 6.4±1.6*# 5.8±1.5*# 4.9±1.3* 4.6±1.4*静脉组(n = 46)Intravenous group 8.5±1.8 7.0±1.5* 6.3±1.7* 5.2±1.2* 4.6±2.2*组别Groups术前Pre-operative术后1周1 week after the operation术后1月1 months after the operation术后3月3 months after the operation

短期PHQ-9的变化趋势与疼痛及腰腿功能早期的改变相似，椎旁组病人早期抑郁程度恢复较静脉组好。慢性疼痛的病人，疼痛程度与情绪状况密切相关。一方面有文献支持慢性疼痛病人的焦虑抑郁状态与疼痛程度有关，因此术后早期疼痛症状及腰腿功能的改善，使病人术后早期出现明显的情绪改善较为重要。另一方有研究表明，情绪因素是造成腰椎术后疼痛综合征(failed back surgery syndrome, FBSS)的病因之一[16,17]，同时 Williams也阐述心理状态对慢性疼痛的疼痛程度以及慢性疼痛引起的功能障碍有重要影响[18]。本研究中，椎旁组病人情绪改善优于静脉组，情绪改善增加病人信心，依从性，进一步促进疼痛控制及腰腿功能改善，一定程度上避免了病人出现术后持续性的慢性腰腿痛。

各项长期随访数据则显示，椎旁组与静脉组可带来相同的长期疗效。术后3月，6月的ODI与PHQ-9均无显著性差异，即椎旁给药方式在使病人更早的获得疼痛改善，腰腿功能，情绪的改善的同时，并未影响手术远期疗效。

超声引导下椎旁阻滞因其可避免神经血管的损伤，具有安全、位置精准、效果确切、便携、靶向给药等优点[19]，本研究采用超声引导下椎旁给药同样具有这些优点，然而术后椎旁给药也有我们担心的不良反应，主要为经硬膜外导管逆行性感染、硬膜外导管延缓伤口愈合及导管滑脱，但通过皮下隧道的建立防止导管脱落，术后伤口护理防止感染，因此并未出现因椎旁置管产生的不良事件，即便如此，静脉给药对于病人来说更加的方便、安全、廉价，但其近期效果并不优于椎旁给药。

本研究也存在一定的局限性。首先，实验方案无法对治疗医师及病人进行设盲这势必会产生信息偏倚。第二，虽然本次试验研究的主要评价指标为短期的症状改善，随访时间有待延长。最后，本试验样本量仍然较小，且为单中心，单一手术者操作，可能存在一定偏倚。

NTP连续椎旁给药预防性治疗腰椎间盘突出术后残余神经症状的早期疗效优于静脉用药，远期疗效未见明显差异。