药物过量性头痛的临床综合治疗观察*

2020-02-10何高铎王志强陈施艳张志坚

中国疼痛医学杂志 2020年1期

王伟何高铎王志强陈施艳张志坚

（福建医科大学附属第一医院神经内科，福州 350005）

药物过量性头痛(medication overuse headache,MOH)是指在原发性头痛的基础上长期、过度、规律使用镇痛药物，进而发展成新的头痛类型或者是在原发性头痛的基础上进行性加重，是长期过度使用镇痛药物的不良事件[1]。其发病率在世界范围内为普通人口的1%～2%，在慢性每日头痛病人中约占11%～70%[2]。MOH不仅使病人丧失了部分日常生活能力和劳动力，而且增加了医疗费用，其社会影响和经济负担远远超过原发性头痛[2]。依据过度使用镇痛药物的种类、时间及是否伴随共病和复发，MOH可分为简单型和复杂型等，其大多为难治型的慢性头痛，常有精神障碍共病，以焦虑和抑郁为多。国际上对MOH有过不少研究，国内专家对其临床特征与治疗也有过探讨[3,4]，近年来国外专家在MOH的防治方面形成了程序化治疗方案，如健康教育、戒断治疗、预防性药物治疗、急性期对症治疗、非药物治疗等[2]，虽然有一定疗效，但并不完善，如在情绪障碍的处理上没有纳入方案。国内学者意识到情绪障碍在MOH发病中的作用[5]，但把情绪障碍作为了每一位病人的必治程序，没有区别对待。由此本研究提出较为个体化的程序化治疗方案，仅对精神障碍共病病人，实施针对精神障碍的个体化治疗，取得较好疗效。目前不仅大部分人群对MOH比较陌生，甚至许多医疗同行也不十分清楚，希望本文能够引起同行对MOH的重视。

方法

1.一般资料

2015年10月至2017年5月于福建医科大学附属第一医院神经内科头痛门诊就诊的病人。

入选标准：①符合2013年修订的国际头痛学会的MOH诊断标准[1]；②年龄在18～65岁；③具有填写头痛日记的能力。所有入组病人均签署知情同意书，本研究获医院医学伦理委员会批准。

排除标准：①目前有共病的诊断，重大的和复杂的医学或精神病学方面疾病（不包括焦虑与抑郁障碍）；②明显的“纯”吗啡类药物（但允许过度使用含吗啡类药物的复方制剂的病人入组）、苯二氮䓬类药物与巴比妥类药物过度使用；③酗酒和其他药物成瘾；④正在服用偏头痛预防药物；⑤以往曾按适当的戒药方案治疗无效；⑥无法提供可靠的病史；⑦妊娠或哺乳。

2.资料收集及评估工具

对符合MOH诊断标准的病人详细询问病史，记录其临床资料，包括一般情况（性别、年龄、教育程度、职业）、用药史（过度服用镇痛药物的名称及剂量）、头痛发作频率、持续时间及严重程度、伴随症状、情绪状况等。由病人完善头痛日记，记录其治疗前后头痛频率、服用镇痛药物频率、头痛伴随症状、头痛持续时间、头痛部位、性质及影响因素等。采用国际通用的视觉模拟评分法(visual analogue scale, VAS)评估头痛程度。采用焦虑自评量表(self-rating anxiety scale, SAS)、抑郁自评量表(self-rating depression scale, SDS)进行焦虑抑郁程度的评估。

3.治疗方法

第一步：健康教育：

（1）在入组第1天指令性劝告立即撤除过度使用的药物，劝阻不要有服用既往镇痛药物的期待。

（2）指导头痛日记的填写。

第二步：戒药与头痛预防治疗

（1）戒药时的对症治疗（第1天到第7天，指令性的）：①如出现恶心、呕吐等，可用甲氧氯普胺或氯丙嗪对症；②非甾体消炎镇痛药：扑热息痛（1 g口服，必要时最大剂量每日3 g）或洛索洛芬钠（每次60 mg，口服，最大剂量每次120 mg），在第1周内，可用最大剂量3天。症状性治疗要依据病人的病史个体化，同时遵循这个原则：不能用病人以往已经过度使用的镇痛药物。

（2）头痛的预防性治疗（在第1天到第7天之间开始，选择性的）。预防性药物应在以下证据充分的一线药物中选择：①无情绪障碍的简单型MOH病人，主要选择氟桂利嗪和（或）托吡酯，氟桂利嗪由每日5 mg（或二维三七桂利嗪胶囊每日1粒）和（或）托吡酯每日50 mg开始，若头痛频率减少> 50%，则维持原有剂量，若疗效不佳时，逐渐增加剂量，氟桂利嗪剂量最大可达每日10 mg，托吡酯最大剂量可达每日200 mg；②伴情绪障碍的MOH病人，可加用抗焦虑抑郁治疗，可选用度洛西汀、氟哌噻吨美利曲辛、艾司西酞普兰、文拉法辛缓释胶囊、阿米替林等。由小剂量开始，逐渐增加，若病人无效或不良反应明显，则改用另一种。

第三步：头痛的对症治疗

从第2周开始允许病人每周最多2天服用头痛对症治疗药物。必须遵循这原则：不能用病人以往已经过度使用的镇痛药物。

4.观察与评价指标

主要观察指标：①与基线水平相比，随访第1、3、6、12个月头痛天数、使用镇痛药物天数及头痛程度；②第6、12个月治疗总有效率；③与基线水平相比，治疗第6、12个月焦虑、抑郁程度。

次要观察指标：①在治疗第6、12月，治疗显效的人数（头痛频率较基线减少> 50%且不存在药物过度使用），治疗有效的人数（转变为偶发性头痛，其头痛频率减少> 25%并不存在药物过度使用），治疗无效及复发人数（头痛频率减少≤25%或仍有过度使用药物）；②第6、12个月治疗无效率。

5.统计学分析

采用SPSS 20.0软件进行数据分析。计量资料的描述采用均数±标准差(D)表示，正态分布资料组间比较采用t检验。计数资料数据分析采用Fisher精确检验。等级资料及非正态分布资料组间比较用Mann-Whitney U检验。配对资料数据分析使用秩和检验（Wilcoxon符号秩和检验）。检验标准为α = 0.05，当P< 0.05时认为差异有统计学意义。

结果

1.MOH病人入组与随访情况

通过神经内科头痛专家门诊的筛选，共34例病人符合MOH诊断，剔除3例年龄大于65岁病人，31例MOH病人纳入研究，通过1周的基线期观察，每例病人需完成头痛日记，结束后12例因依从性及配合不好剔除。共19例MOH病人进入本研究的治疗阶段，均通过神经内科头痛门诊和电话定期随访。最终满6个月随访的为17例，满12个月随访的为16例，共有3例失访。

2.基本资料

所有入组的19例MOH病人，其始发头痛均符合偏头痛诊断标准。其中女性12例，男性7例，年龄27～65 (49.6±10.4) 岁。复杂型18例，简单型1例。文化程度初中及初中以下13例，高中及以上6例。6例为无业者，4例为工人，9例为干部及其它职业。头痛部位2个以上及不固定者15例，头痛性质表现为搏动性6例，闷胀痛的13例，其中5例为月经相关性头痛，11例有1个以上头痛伴随症状（恶心、呕吐、怕光、怕吵），11例伴有情绪障碍，10例伴有睡眠障碍。病人头痛发病年龄15～61(33.6±13.4)岁，头痛病程在2～30 (15.2±10.6)年，使用镇痛药物时间0.5～30 (9.6±8.2)年，过度使用镇痛药物时间0.3～15 (3.6±4.3)年。入组前3月头痛发作频率每月12～30 (23.4±6.5)天，头痛程度中至重度(VAS 7.5±1.0)，服用镇痛药物频率每月12～30 (21.6±6.6)天，头痛每次持续时间1～24 (9.9±9.4) 小时。每天服用药物剂量每日1～10 (3.6±2.9)包、粒、片。对比有无合并情绪障碍共病的MOH病人在入组前3个月的头痛特点，有情绪障碍共病与无情绪障碍共病MOH病人相比，每天服用药物剂量更多(4.6±3.4vs.2.3±1.0)，差异有统计学意义(P< 0.05)；每次头痛的时间更长(13.0±10.9vs.5.6±4.4)，但差异无统计学意义(P=0.062)。其余方面两者无显著差异（见表1)。

3.过度使用药物的种类

在所有MOH病人中，16例有过度使用复方制剂，几乎所有的复方制剂均含有咖啡因成份。3例过度使用单纯类镇痛药。10例有过度使用2种及以上药物。本研究未发现病人过度使用曲普坦或麦角胺类镇痛药。

4.MOH病人治疗前后观察指标对比

经过戒断和立即加用预防性及抗情绪障碍药物治疗，所有病人头痛症状较治疗前明显改善。与治疗前基线相比，治疗后第1、3、6、12个月的每月头痛天数、使用镇痛药物天数、每月头痛程度均有显著降低，差异均有统计学意义（均P< 0.01，见表2）。

表1 有情绪障碍与无情绪障碍MOH病人的头痛特点对比(D)Table 1 Comparison of headache characteristics between MOH patients with and without emotional disorders (D)

变量Variable有情绪障碍With emotional disorders(n = 11)无情绪障碍Without emotional disorders(n = 8)P入组前3个月3 months before admission头痛发作频率（天/月）Frequency of headache attacks (days / month) 22.6±7.9 24.5±4.2 0.496头痛程度(VAS)Degree of headache (VAS) 7.6±1.0 7.4±1.1 0.732服用止痛药物频率（天/月）Frequency of taking analgesics (days / month) 20.5±7.4 23.3±5.4 0.378头痛每次持续时间（小时）Headache duration every times (hours) 13.0±10.9 5.6±4.4 0.062每日服用药物剂量（包、粒、片）Daily dose (package, granule, tablet) 4.6±3.4 2.3±1.0 0.049

对合并情绪障碍的MOH病人，予以抗焦虑抑郁治疗。治疗后第6个月，病人伴随的焦虑、抑郁程度较治疗前基线降低明显(0.25±0.45vs.0.69±0.70, 0.25±0.58vs.0.50±0.73)，差异有统计学意义(P< 0.05)。治疗后第12个月，病人的焦虑、抑郁程度较基线也有降低(0.31±0.48vs.0.69±0.70,0.38±0.62vs.0.50±0.73)，但差异无统计学意义（见表3）。

5.有无合并情绪障碍的MOH病人疗效的对比

在治疗第6个月，17例病人治疗总有效率为64.70% (n= 11)，有情绪障碍病人治疗有效率为60.00% (n= 6)，无情绪障碍病人治疗有效率71.40% (n= 5)，两者差异无统计学意义；在治疗第12个月，16例病人治疗总有效率为68.75% (n=11)，有情绪障碍病人治疗有效率为66.70% (n= 6)，无情绪障碍病人治疗有效率为71.4% (n= 5)，两者差异无统计学意义（见表4）。

治疗第6个月有6例(35.3%)病人治疗无效，3例男性，3例女性，其中4例合并有情绪障碍，5例有睡眠障碍，3例既有情绪又有睡眠障碍。

治疗第12个月有5例(31.25%)无效，1例男性，4例女性，其中3例合并有情绪障碍，4例有睡眠障碍，2例既有情绪又有睡眠障碍。

对比第12个月治疗有效和无效病人的基本资料，治疗无效病人入组前3个月每月头痛天数、服用镇痛药物天数均明显多于治疗有效病人(28.8±1.8vs.20.0±6.1, 28.8±1.8vs.18.4±5.3)，头痛程度也明显强于治疗有效病人(8.4±0.5vs.7.1±0.9)，差异均有统计学意义。然而，在头痛每次持续时间方面的比较，治疗有效病人明显长于无效者(14.3±9.9vs.4.8±4.5)，见表5。

6.其他治疗方式

4例MOH病人对药物治疗反应均不佳，自行通过其他治疗方式，其中2例显效，2例无效。第1例为简单型，通过1个月中药调理和每天运动锻炼，头痛完全控制；第2例复杂型，通过硬膜外注药和神经节脉冲射频治疗，头痛完全控制；第3例复杂型，通过经颅磁刺激，头痛频率有所减少，但仍有服用既往过度使用药物，考虑为无效；第4例复杂型，每日饮用1包咖啡后头痛可缓解，考虑为无效。

表2 治疗前后头痛情况比较 (D)Table 2 Comparison of headache before and after treatment (D)

**P < 0.01，与治疗前基线相比较，compared with baseline before treatment.

变量Variable治疗前基线Baseline before treatment(n = 19)第1个月1st month(n = 19)第3个月3rd month(n = 19)第6个月6th month(n = 17)第12个月12th month(n = 16)每月头痛天数Headache days per month 23.4±6.5 12.9±11.4** 10.9±11.0** 11.5±10.8** 11.1±13.3 ∗∗每月头痛程度Headache degree per month 7.5±1.0 5.3±2.1** 4.1±2.4** 4.4±2.2** 4.5±3.3 ∗∗每月使用止痛药物天数Days of taking analgesics per month 21.6±6.6 8.3±10.5** 5.4±8.3** 7.1±9.5** 11.1±13.3**

表3 治疗前后焦虑、抑郁程度比较(D)Table 3 Comparison of degree of anxiety and depression before and after treatment (D)

*P < 0.05，与治疗前基线相比较，compared with baseline before treatment.

治疗前基线Baseline before treatment(n = 11)治疗后第6个月6th month after treatment(n = 10)治疗后第12个月12th month after treatment(n = 9)焦虑程度(SAS评分)Anxiety degree (SAS score) 0.69±0.70 0.25±0.45* 0.31±0.48抑郁程度(SDS评分)Depression degree (SDS score) 0.50±0.73 0.25±0.58* 0.38±0.62

表4 有或无合并情绪障碍的MOH病人治疗第6、12个月疗效的对比Table 4 Comparison of the efficacy of MOH patients with or without emotional disorders at the 6th and the 12th month

表5 完成随访第12个月有效和无效病人基线资料对比 (D)Table 5 Comparison of baseline data between valid and invalid patients after 12 months follow-up (D)

变量Variable有效Valid(n = 11)无效Invalid(n = 5) P

讨论

本研究19例MOH病人基本资料分析结果支持MOH好发于女性、文化程度低、经济水平差等人群的观点[6,7]，其头痛特点为部位不固定，性质以搏动性、闷痛及胀痛为主，头痛程度中至重度。从本研究中还可以看出大多数病人伴情绪、睡眠障碍，且大多数为复杂型，说明在MOH的治疗中，重点就是这部分病人。

所有病人中有16例(84.2%)均有过度使用复方制剂。复方制剂镇痛药几乎均含有咖啡因，为国内最常见非处方药，价格便宜，且对病人急性头痛镇痛效果较好，故复方制剂镇痛药在中国使用率高，这与我国其他研究的过度使用药物比例结论相同[6]。本研究未发现使用曲普坦和麦角胺类药物病人，这可能与曲普坦价格较贵和尚未完全普及有关。麦角胺心血管方面不良反应较大，目前已较少使用[8]。因此，复方制剂镇痛药的应用在病人中较为普遍，且复方制剂较单纯应用非甾体类镇痛药更容易造成MOH。

本研究中MOH病人治疗第6、12个月总有效率分别为64.70%、68.75%，这与国外MOH的治疗研究成功率在50%～70%相似[7]。Kristoffersen等认为病人在基线水平有较长时间的头痛和高频率使用镇痛药物，这些病人的戒断成功率低[9]。本研究治疗无效病人在基线水平每月头痛天数、服用镇痛药物天数均明显多于治疗有效病人，这与国外结论相似。治疗失败病人一半以上有情绪障碍和睡眠障碍，这提示情绪睡眠障碍的彻底治疗，与治疗成功与否很有关系。但究竟是头痛引起情绪、睡眠障碍还是后者引发前者，目前尚无法定论。在头痛每次持续时间方面的比较，治疗有效病人明显长于无效者，这可能与治疗无效病人在头痛发作时立即服用镇痛药物有关。在随访第12个月仍然治疗无效或复发病人，考虑为难治型MOH。更长时间严格戒药、多种预防药物联合、更多学科教育及紧密随访的综合性治疗或许对他们有更好的疗效[10]，从本文的结果看，尤其是戒断复方镇痛剂及心理治疗可能占据重要地位。

本研究对合并情绪障碍的MOH病人戒断及预防治疗的同时给予抗情绪障碍治疗，在治疗第6个月，病人伴随的焦虑抑郁程度较治疗前基线显著降低，但在治疗后第12个月，焦虑抑郁程度又稍升高。这可能是因为情绪障碍的治疗效果个体差异很大，大约50%的病人呈现容易复燃甚至复发。对于继发于头痛的焦虑抑郁，随着给予镇痛药戒断和预防性药物治疗后头痛频率减少，继发于头痛的焦虑抑郁随之缓解[11]，这部分病人似乎治疗前景较好。对于继发于焦虑抑郁的头痛，虽然控制了头痛，但焦虑抑郁本身可能较为顽固。本组病人在随访第12月头痛减少，但抑郁焦虑评分的又稍升高，可能表示头痛的预防治疗有起作用，但抑郁焦虑有复燃或复发的迹象。因此，对合并情绪障碍的MOH病人需头痛程序化规范治疗及控制情绪障碍的治疗同时进行，缺一不可[12]。本组研究的治疗总有效率相对较高，这与在程序化治疗中强化了抑郁焦虑共病的治疗有很大关系。Bottiroli等研究表明，MOH的成功治疗，对抑郁和焦虑症状的改善有显著影响，而抑郁和焦虑的持续存在是代表着消极结果的危险因素[11]。因此，在治疗MOH病人的过程中，应严密评估和治疗病人的焦虑、抑郁等情绪障碍。

当病人疗效不佳或为难治型MOH，使用非药物治疗方式或许能有新的疗效。非药物治疗包括：枕神经阻滞、针灸、心理治疗、运动等。目前对MOH非药物治疗研究较少，对一部分愿意尝试者，可鼓励行非药物治疗方案。

综上所述，临床医师在治疗头痛的同时，应指导病人正确使用镇痛药物，避免药物滥用和过度，尤其是复方镇痛药物应当完全避免使用。对于考虑为MOH可能的病人，需采取程序化戒药规范治疗，对于合并情绪障碍的病人，这部分病人常为难治型MOH，应在常规的程序化治疗中，强调对情绪障碍共病的评估与治疗，这可能对MOH病人疗效起关键作用。