抗VEGF综合治疗对新生血管性青光眼的疗效

张小牛，李世洋，肖建和

0引言

新生血管性青光眼(neovascular glaucoma，NVG)是一种严重的难治性青光眼[1]，常表现为难以控制的眼压升高、严重的视力丧失和剧烈的疼痛感。近些年来，抗VEGF治疗在NVG的治疗中得到越来越多的应用，但抗VEGF治疗如何与抗青光眼手术等综合治疗措施联合使用，仍有较多争议。本研究探讨联合抗VEGF药物(康柏西普)的综合治疗对NVG的疗效，并与传统睫状体冷凝术做比较，现将结果报告如下。

1对象和方法

1.1对象回顾性分析2012-02/2018-10我院就诊的新生血管性青光眼患者62例68眼的临床资料。根据治疗方案不同，分为A组(联合抗VEGF组)和B组(睫状体冷凝组)。A组30例36眼均联合抗VEGF药物(康柏西普眼用注射液)玻璃体腔注射，其中男17例22眼，女13例14眼，年龄44～67(52.19±7.00)岁；病因为糖尿病视网膜病变者20例24眼，视网膜中央静脉阻塞者10例12眼；治疗前眼压为47.19±4.28mmHg。B组32例32眼行睫状体冷凝术，其中男19例19眼，女13例13眼，年龄44～72(55.62±9.00)岁；病因为糖尿病视网膜病变者17例17眼，视网膜中央静脉阻塞者15例15眼；治疗前眼压为48.25±4.94mmHg。两组患者一般资料比较，差异均无统计学意义(均P>0.05)。NVG诊断标准参照参考文献[2]。纳入标准：经眼科检查确诊为NVG，均排除既往原发性青光眼病史、眼部手术史和外伤史，经药物保守治疗控制眼压效果不佳，愿意接受本研究治疗方案。排除标准：(1)有明显手术禁忌，如严重心脑血管疾病，不能耐受手术者；(2)屈光间质混浊无法行视网膜激光光凝的患者；(3)不能按期随访的患者。本研究通过我院伦理委员会批准，确诊后均向患者和家属讲明病情与治疗方案，每例患者接受治疗前均签署知情同意书。

1.2方法

1.2.1眼科检查患者就诊、手术前后和复诊时常规行眼科检查：视力(包括裸眼视力、最佳矫正视力)、裂隙灯显微镜检查、眼压测量、眼底检查、眼前节照相、眼B超、眼轴测量和房角镜检查，并做好记录。

1.2.2治疗方法A组(联合抗VEGF组)先行玻璃体腔注射抗VEGF药物(康柏西普眼用注射液)0.05mL，术后1wk行复合式小梁切除术，待角膜透明后(术后3wk)行全视网膜激光光凝；B组(睫状体冷凝组)行睫状体冷凝术。所有患者完善术前检查，均无手术禁忌证。手术均由同一熟练手术医师操作完成。(1)玻璃体腔注药(抗VEGF治疗)术：常规消毒铺巾，盐酸奥布卡因滴眼液表面麻醉后放置开睑器，患眼前房穿刺放出房水约0.1mL，于颞上方或鼻上方距角膜缘3.5mm处睫状体平坦部进针，1mL注射器向玻璃体内注射康柏西普眼用注射液(10mg/mL)0.05mL，术后常规抗生素滴眼液点眼，并继续降眼压治疗，6～7d后行复合式小梁切除术。(2)复合式小梁切除术：常规消毒铺巾，盐酸奥布卡因滴眼液表面麻醉后放置开睑器，20g/L盐酸利多卡因0.5mL结膜下注射，做以穹窿为基底的结膜瓣及以角膜缘为基底的大小约3mm×4mm、约1/2厚度的巩膜瓣，在巩膜瓣下放置浸有丝裂霉素C(0.4g/L)的小棉片3min，生理盐水充分冲洗干净，颞侧透明角膜缘做前房穿刺口，切除1mm×2mm带小梁组织巩膜窗，分别缝合巩膜瓣和结膜瓣，重建前房，待前房深度适合，眼压正常，术毕。(3)全视网膜光凝术：待小梁切除术后1mo左右行全视网膜光凝术，使用532nm半导体激光机，据患者屈光间质透明情况调整能量，3级光斑，曝光时间200ms，分3～4次完成全视网膜激光光凝。(4)睫状体冷凝术：常规消毒铺巾，盐酸利多卡因+布比卡因混合约4mL球后阻滞麻醉，放置开睑器，距角膜缘后约3mm 270°范围行睫状体冷凝约10～12点，温度-70℃，冷凝时间55～60s，术后给予常规滴眼治疗。

1.2.3观察指标观察两组患者术后(A组为玻璃体腔注射抗VEGF药物后)2wk，1、3、6mo裂隙灯显微镜下虹膜新生血管、眼压、视力、眼轴长度和术后并发症情况。疗效判定标准[3]：随访期间未使用降眼压药物且眼压≤21mmHg，或使用2种及2种以下降眼压药物，眼压≤21mmHg者为显效；随访期间用2种以上降眼压药物，且21mmHg<眼压≤30mmHg为有效；随访期间使用2种以上降眼压药物治疗，眼压>30mmHg需再次行手术者为无效。眼压测量均采用Goldmann眼压计进行，测量3次取平均值。视力检查均采用国际标准视力表进行视力测量[4]，等级分为：无光感(NLP)～0.02，>0.02～0.1。眼轴测量均使用A超进行，测量3次取平均值。

表1 两组患者临床治疗效果比较眼(%)

组别眼数显效有效无效总有效联合抗VEGF组3628(78)6(17)2(6)34(94)睫状体冷凝组3219(59)6(19)7(22)25(78)

2结果

2.1两组患者疗效比较两组患者随访6mo时，联合抗VEGF组患者总有效率为94%，睫状体冷凝组总有效率为78%，两组间总有效率比较差异无统计学意义(P=0.073，表1)。

2.2两组患者治疗后虹膜新生血管消退程度情况联合抗VEGF组患者行康柏西普玻璃体腔注射后第1d虹膜新生血管开始不同程度的消退，术后1mo内36眼虹膜新生血管不同程度地消退，有22眼虹膜新生血管完全消退，联合全视网膜光凝后2mo时32眼虹膜未见明显新生血管出现；睫状体冷凝组患者术后2mo时虹膜新生血管仍未见明显变化。

2.3两组患者治疗前后眼压变化手术前后不同随访时间眼压差异显著(F时间=1170.231，P时间<0.001)，不同组别间眼压差异显著(F组间=15.903，P组间<0.001)，手术前后与组别之间存在交互作用(F组间×时间=16.626，P组间×时间<0.001，表2)。两组患者治疗前眼压比较，差异无统计学意义(P>0.05)；术后2wk，1、3、6mo联合抗VEGF组平均眼压均低于睫状体冷凝组，差异有统计学意义(P<0.05)。

2.4两组患者最佳矫正视力变化两组患者治疗前最佳矫正视力比较，差异无统计学意义(P>0.05)；随访6mo时抗VEGF组与睫状体冷凝组最佳矫正视力比较，差异无统计学意义(P>0.05，表3)。

2.5两组患者治疗前后眼轴长度变化两组患者治疗前眼轴长度比较，差异无统计学意义(P>0.05)；随访6mo时联合抗VEGF组与睫状体冷凝组眼轴长度比较，差异有统计学意义(P<0.05，表4)。

2.6两组患者治疗后并发症情况联合抗VEGF组有2例2眼患者小梁切除术后1d出现前房积血，给予保守治疗后积血吸收。睫状体冷凝组有8例8眼患者出现前房积血；20例20眼患者术后第1d前房可见渗出膜，给予药物治疗后1wk左右好转，4例4眼患者术后6mo出现了轻度眼球萎缩。两组患者均未出现眼内感染、脉络膜脱离或出血等严重并发症。

组别眼数治疗前术后2wk术后1mo术后3mo术后6mo联合抗VEGF组3647.19±4.2819.82±2.1317.24±2.0118.55±1.0819.22±1.00睫状体冷凝组3248.25±4.9425.54±3.2719.06±1.5021.64±4.3420.67±3.75t0.946-7.7894.273-4.125-2.146P0.348<0.001<0.001<0.0010.039

表3 两组患者手术前后最佳矫正视力比较眼

组别眼数治疗前NLP^0.02>0.02^0.1术后6moNLP^0.02>0.02^0.1联合抗VEGF组3624122214睫状体冷凝组322210266χ20.0343.309P0.8550.069

组别眼数治疗前术后6mo联合抗VEGF组3623.57±0.1623.56±0.16睫状体冷凝组3223.50±0.1423.24±0.21 t1.7696.919P0.0820.01

3讨论

NVG作为一种继发性青光眼，一直是临床治疗的难点[5]。以往的研究表明，对于NVG患者，常规的抗青光眼滤过手术中容易发生前房出血，术后易出现滤过通道瘢痕化，手术成功率不高[6-8]。近年来，随着青光眼房水引流装置的不断改进和植入技术的逐渐娴熟，使房水引流阀植入术也成为治疗NVG的一种选择，虽然该术式在有效降低眼压的同时，也减少了滤过泡瘢痕化的机会，但是据目前研究结果，手术成功率仍然不太理想[9-11]。康柏西普眼用注射液作为新一代抗VEGF融合蛋白，可以竞争性抑制VEGF与受体结合，促进虹膜新生血管消退，为行滤过手术创造有利条件，降低前房出血等并发症，有利于形成成功的滤过通道；并且抗VEGF药物可改善眼部缺血状态，有效治疗或控制新生血管生长[12-16]。

本研究观察到，抗VEGF组患者在玻璃体腔内注射康柏西普后第1d即开始出现虹膜新生血管消退，术后1wk内多数患者虹膜表面和前房角新生血管不同程度地消退，这也与其他文献报道的抗VEGF药物对新生血管的消退效果相符[3-4]，证实了抗VEGF药物可以促进虹膜新生血管消退，为下一步复合式小梁切除术提供了良好的手术条件。

但抗VEGF药物其维持效果一般4～6wk，虹膜新生血管仍可再次生长，对于NVG的治疗往往需要联合其他治疗方式[14]，即对NVG患者多需采用综合治疗，如抗VEGF+复合式小梁切除术+全视网膜光凝等；本研究选择在抗VEGF玻璃体腔注射术后1wk行复合式小梁切除术，术后3wk行全视网膜激光光凝进一步改善视网膜缺氧状态，抑制虹膜新生血管的生长，在本观察中A组患者在术后2mo随访时32眼虹膜未见明显新生血管出现，而睫状体冷凝组患者新生血管未见消退，A组的治疗方案对于新生血管的效果明显优于睫状体冷凝组患者。

本研究发现，联合抗VEGF组总有效率为94%，睫状体冷凝组的总有效率为78%，两组疗效比较，差异无统计学意义(P>0.05)；两组患者术后2wk，1、3、6mo眼压变化差异均有统计学意义(P<0.05)；术后2wk，1、3、6mo联合抗VEGF组平均眼压均低于睫状体冷凝组，差异有统计学意义(P<0.05)。但可能是因为本研究样本量较小，随访时间较短，尚未体现两种治疗方案的疗效差异，有待更长时间的随访。术后最佳矫正视力也无统计学差异，可能与入组患者多为经济困难的群众，病程较长，即使经过治疗，视力仍无明显改善；提示我们在疾病的早期就开始治疗可能会取得更好的视力改善。

在抗VEGF药物出现之前，在NVG的治疗中，传统的睫状体破坏性手术一直被广泛地应用[17]。但是睫状体冷凝术作为破坏性手术，术后局部反应重，部分患者疼痛明显，容易出现前房出血、玻璃体积血等，眼压过低时还可能发生眼球萎缩，甚至轻微的外伤即可发生眼球破裂。在本研究中，两组患者治疗前眼轴长度无统计学差异，随访6mo时抗VEGF组与睫状体冷凝组眼轴长度比较，差异有统计学意义(P<0.05)，且睫状体冷凝组患者眼轴长度较治疗前减少，差异有统计学意义(P<0.05)；推测可能与睫状体冷凝的破坏作用有关，睫状体冷凝组部分患者开始出现眼球萎缩或者有眼球萎缩的趋势，而抗VEGF治疗组患者尚未出现眼球萎缩改变；睫状体冷凝后更长时间的眼轴变化有待进一步的研究观察。

本研究中，行复合式小梁切除术的患者仅有2例2眼在术后出现了前房出血，给予止血药物治疗后前房积血很快吸收；睫状体冷凝组仅出现4例4眼轻度眼球萎缩，两组患者均未出现眼内感染、脉络膜脱离或出血等严重并发症，说明治疗方案是安全的；同时提示在临床工作中，对于经济困难的患者，睫状体冷凝术也不失为一种选择。而对于抗VEGF治疗NVG，如何进一步地提高治疗效果，如何在控制眼压的同时更好地保存视力，临床仍需要进一步的研究。

总之，本研究发现玻璃体腔注射康柏西普联合复合式小梁切除术和全视网膜激光光凝治疗NVG是安全有效的。但本研究观察时间较短，样本量较小，其长期疗效尚需进一步长时间随访观察。