异基因造血干细胞移植后白血病复发的危险因素

高晓艳 田小清 吕润林 刘 梅 鲁英娟

白血病是一种恶性肿瘤疾病，临床表现为贫血、感染、组织器官浸润及出血等，其起源于造血干细胞的恶性克隆，其他造血组织及骨髓中的白细胞及其前体细胞会增殖失控或成熟障碍[1]，均会抑制患者的正常造血。近年来，随着电离辐射、环境污染加重、装修污染、食品污染等事件的逐渐增多，白血病的发病率也逐年升高。化疗是急性白血病的传统治疗手段，儿童白血病患者单纯化疗的完全缓解率达90%以上，但仍有20%～30%患者给予大剂量化疗药物仍不能完全缓解，且部分高危患者完全缓解后仍会复发[2]。异基因造血干细胞移植是治疗白血病的有效手段之一[3]。近年来，随着医疗手段的不断进步，移植后因移植物抗宿主病、感染等并发症导致移植的相关死亡率已逐渐降低，而导致白血病患者死亡的主要原因是原发病复发，对异基因造血干细胞移植效果产生严重影响[4]，因此，筛选出异基因造血干细胞移植后复发的高风险因素，监测移植后的相关指标，对早期复发进行识别，优化治疗策略，降低患者移植后的复发率，提高患者的存活率非常重要[5]。因此本文回顾性分析了71例异基因造血干细胞移植后白血病复发危险因素，以为抑制异基因造血干细胞移植后白血病复发提供依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性选择我院2013年1月至2016年1月收治的71例行异基因造血干细胞移植术的患者，男性41例，女性30例，年龄8～66岁，平均年龄为(37.4±8.5)岁。71例患者中，急性淋巴细胞白血病者34例，急性髓系白血病37例。供受者人类淋巴细胞抗原者不全相合者23例，全相合者48例；其中血缘关系移植者68例，供者来自父母、子女或同胞的兄弟姐妹，非血缘移植者3例，供者来自中华骨髓库；初诊白细胞计数升高者55例，不升高者16例；诱导疗程数>1个者60例，1个者11例；移植物来源外周血者41例，外周血+骨髓者30例；无急性移植物抗宿主病者53例，有急性移植物抗宿主病者18例；无慢性移植物抗宿主病者45例，有慢性移植物抗宿主病者26例；无巨细胞病毒感染者52例，有巨细胞病毒感染者19例。

1.2 供者造血干细胞采集

供者给予5～10 μg/kg粒细胞集落刺激因子进行皮下注射，连续注射5天，动员外周血造血干细胞，同时结合外周血细胞形态分类，采用美国Gambro BCT公司生产的COBE Spectra血细胞分离机将外周血干细胞分离。

1.3 预处理方案

接受异基因造血干细胞移植术的患者，人类淋巴细胞抗原(HLA)配型不全相合者每天加用2.5 mg/kg抗胸腺细胞球蛋白；移植术前第5天至第2天；HLA配型完全相合者，使用改良的Bu/Cy(羟基脲+阿糖胞苷+白消安+环磷酰胺+司莫司汀)方案，羟基脲剂量为40 mg/kg，1次/每12 h，术前第10天；阿糖胞苷(Ara-C)2.0 g/m2·d，白消安(Bu)0.8 mg/kg次静脉滴注，1次/每6 h，共12次，术前第8天至第6天；环磷酰胺(CTX)1.8 g/m2·d，术前第5天至第4天。

1.4 移植物抗宿主病预防

移植前1天开始，持续静脉滴注环孢素3 mg/kg，移植第28天后，改为口服给药，维持患者的血药浓度为200～400 ng/l，在术后第1、3、6天；静脉注射15 mg/m2甲氨蝶呤；术后1～30天，口服0.5 g吗替麦考酚，每12 h/次，术后1～30天。

1.5 观察指标

记录所有患者的性别、年龄、疾病类型、诱导疗程数、初诊白细胞计数、巨细胞病毒感染、移植物来源、供受者HLA配型、移植后移植物抗宿主病。移植后随访1、2、3、6、12个月，复查骨髓细胞形态学、血常规、白血病微小残留病，监测其复发情况。本研究患者的复发定义为移植后病理学提示髓外复发或移植后骨髓形态学提示血液学复发。

1.6 统计学方法

采用SPSS 21.0软件，复发危险因素采用单因素、COX多因素回归法，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 71例患者异基因造血干细胞移植后复发情况

71例患者中14例复发。14例患者均在异基因造血干细胞移植后2年复发。

2.2 异基因造血干细胞移植后复发单因素分析

单因素分析结果表明，初诊白细胞计数、诱导疗程数、移植物来源及移植物抗宿主病是异基因造血干细胞移植后复发的危险因素，P<0.05。见表1。

表1 71例异基因造血干细胞移植后复发危险因素单因素分析/例

注：*为采用Fisher检验。

2.3 异基因造血干细胞移植后复发因素回归分析

Cox多因素回归分析结果表明，诱导疗程数多、无慢性移植物抗宿主病是异基因造血干细胞移植后复发的独立危险因素，P<0.05。见表2。

表2 异基因造血干细胞移植后复发Cox多因素回归分析

3 讨论

白血病是人体骨髓中出现了异常的增生，会对人体的造血功能产生抑制，从而侵犯人体组织及器官[6]。临床中白血病处于可治疗的状态，但不同患者治疗后的预后、疗效不同，部分患者在治疗后会有死亡、复发。异基因造血干细胞移植是治疗白血病的有效手段，但移植后有25%～30%的患者会有复发，对于高危白血病患者，其复发率会超过40%，严重影响了移植效果[7]。有研究表明[8]，移植后复发治疗包括停用免疫抑制剂、化疗、二次移植等方法，异基因造血干细胞移植后约有部分患者因白血病再次复发死亡，而移植后若患者复发，不论采用哪种方法，患者的5年生存率仅有9%～25%。但目前异基因造血干细胞移植后白血病复发的发病机理、危险因素尚不明确。因此，本文分析了异基因造血干细胞移植后复发的危险因素，以为抑制其复发提供依据。

本文结果表明，诱导疗程数多是异基因造血干细胞移植后复发的独立危险因素，其可用于异基因造血干细胞移植预后评估。诱导缓解疗程与患者的疾病类型、年龄、细胞遗传学及分子突变、初诊白细胞计数、化疗药物的敏感程度、化疗药物强度等相关，诱导疗程数多的白血病患者在进行异基因造血干细胞移植后，需对患者进行加强监测，包括骨髓形态学、血常规、基因突变等，发现患者的复发，以对其进行及早干预。

本文结果表明，无慢性移植物抗宿主病是异基因造血干细胞移植后复发的危险因素，会对患者的生命质量造成严重影响。有研究发现[9]，无慢性移植物抗宿主病有助于降低白血病患者移植后的复发率，本文的单因素及Cox回归因素结果均表明，无慢性移植物抗宿主病与移植后复发相关，与文献结果一致。本研究中有2例患者通过异基因造血干细胞移植后复发，而患者通过供者淋巴细胞输注联合化疗完全缓解了复发状况，可能与供者淋巴细胞输注后伴随的慢性移植物抗宿主病有关。因供者淋巴细胞输注后会产生有效的慢性移植物抗宿主病，但有研究发现[10]，若移植后患者出现复发时给予供者淋巴细胞输注，会导致患者的肿瘤细胞负荷较高，引起白血病细胞增生速度过快，使得复发后患者不能有足够时间产生慢性移植物抗宿主病效应，导致患者不能完全缓解，因此对于白血病患者选择供者淋巴细胞术者的时机、方案非常重要。

本文结果表明，无慢性移植物抗宿主病史、诱导疗程数多是异基因造血干细胞移植后危险因素。对于难治性的白血病患者，明确异基因造血干细胞移植后患者复发的原因，选择有效的预防、治疗措施可以减少抑制后复发，提高移植治疗的效果。本研究病例资料较少，随访时间较短，有待扩大样本量，延长随访时间行下一步研究。