消癌平联合吉非替尼对进展期非小细胞肺癌患者凝血功能及临床疗效的影响

朱丽娜 武文辉 钟 敏 蒋冬梅

肺癌是目前全球致死率最高的恶性肿瘤之一，多见于非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)。由于NSCLC发病隐匿，恶化程度高，大多数患者就诊时病情已进展至晚期，错过了手术的最佳时机，因此患者预后较差，5年生存率极低[1]。对于进展期NSCLC患者，临床上一般采取姑息性治疗，尽量提高患者生活质量，以延长生存期限。近些年，随着对肿瘤分子生物学的深入研究，靶向治疗越来越广泛的应用于临床，为进展期NSCLC患者提供了新的治疗选择和希望[2]。吉非替尼作为第二代表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(epithelial growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitor，EGFR-TKI)，可选择性抑制酪氨酸激酶的结构域以阻断EGFR信号通路，从而促使肿瘤细胞凋亡[3]。目前吉非替尼已经成为临床上治疗进展期NSCLC的一线用药[4]。但是国外有研究显示[5]，EGFR-TKI可增加肿瘤患者发生动静脉血栓栓塞的风险，而且大多数的进展期NSCLC患者本身血液就呈高凝状态，因此如何预防和改善进展期NSCLC患者的异常凝血功能一直是临床治疗考虑的重点。根据笔者多年的临床经验，消癌平注射液具有清热解毒、行气活血的功效[6]，本项研究通过探讨消癌平联合吉非替尼治疗进展期NSCLC的疗效以及对患者凝血状态的影响，为临床治疗提供可靠地理论支持。

1 资料与方法

1.1 临床资料

本项研究随机选取2014年7月至2017年6月期间在我院住院并接受治疗的NSCLC患者173例，其中男性患者75例，女性患者98例，年龄为34～89岁，平均年龄为(58.43±7.26)岁。根据美国癌症联合委员会(American Joint Committee on Cancer，JACC)制定的TNM肿瘤分期标准，经病理组织学和影像学确诊为ⅢA～Ⅳ期NSCLC患者，其中ⅢA期39例患者，ⅢB期51例患者，Ⅳ期83例患者。71例患者为腺癌，102例患者为鳞癌。根据东部肿瘤协作组(Eastern Cooperation Oncology Group，ECOG)评分标准，152例患者为0～1分，21例患者≥2分。患者按照随机数字表方法，将患者分为对照组(n=77)和观察组(n=96)。2组患者一般临床资料基本一致，无统计学差异，P>0.05，具有可比性。见表1。

表1 2组患者的一般临床资料分析/例

1.2 病例选择标准

1.2.1 入选标准 ①所有患者经病理组织学和(或)影像学确诊为ⅢA～Ⅳ期NSCLC；②预计生存期≥6个月；③由患者或家属签署知情同意书。

1.2.2 排除标准 ①不符合上述纳入标准的患者；②存在严重的凝血功能障碍或出血倾向的患者；③合并其他肝肾功能异常、心血管疾病、造血系统疾病、免疫系统疾病或者内分泌系统疾病的患者；④受试前3个月未接受其他放化疗的患者；⑤既往有精神病史的患者；⑥长期服用激素类药物、免疫抑制剂或者其他抗凝药物的患者。

1.3 治疗方案

1.3.1 对照组 患者每日清晨口服吉非替尼片剂(易瑞沙®，阿斯利康制药有限公司，国药准字J20140142)250 mg/次，1次/天，连续口服3个月。

1.3.2 观察组 患者在口服吉非替尼片剂治疗的同时，静脉滴注消癌平注射液(通化金马药业集团股份有限公司，国药准字Z20025869)60 ml/次，1次/天，以10%葡萄糖注射液稀释后静脉滴注，连续注射20 d，停药7 d后再注射20 d，连续治疗3个疗程。

1.4 观察指标

1.4.1 临床疗效[7]根据影像学检查结果和世界卫生组织(World Health Organization，WHO)制定的实体瘤评价标准，完全缓解：临床症状完全消失，肺部未见肿瘤阴影；部分缓解：临床症状部分消失，肿瘤体积缩小>50%；病情稳定：临床症状部分消失，肿瘤体积缩小<25%；病情进展：肿瘤体积增大>25%或发生肿瘤转移甚至患者死亡。完全缓解和部分缓解患者病情至少稳定4周以上。

1.4.2 观察指标 ①观察患者治疗前后血流动力学变化；②检测凝血酶原时间(prothrombin time，PT)、活化部分凝血活酶时间(activated partial thromboplastin time，APTT)、纤维蛋白原(fibrinogen，FB)水平、血清D-二聚体水平；③高凝状态发生情况；④全血粘度低切、全血粘度高切、毛细管血粘度、红细胞压积和红细胞聚集指数。

1.5 统计学方法

本资料采用SPSS 21.0统计学软件进行处理，计量资料以平均值±标准差(±s)进行表示，采用独立样本t检验进行组间比较，采用配对样本t检验进行同组病例治疗前后数据比较；计数资料以百分比表示，采用卡方检验。P<0.05表示差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 2组患者近期疗效比较

经治疗3个月后，观察组患者治疗总有效率为92.71%(89/96)，明显高于对照组的80.52%(62/77)，有统计学差异(χ2=5.719，P=0.017)。见表2。

表2 2组患者近期疗效比较(例，%)

2.2 2组患者治疗前后凝血功能指标变化

治疗前，2组患者PT、APTT、TT、FB和D-二聚体含量基本一致，无统计学差异。经治疗后，2组患者PT、APTT、TT值较治疗前有所延长，而血清FB含量较治疗前有所降低(P<0.05)；而且观察组患者APTT较对照组患者延长更明显，血清FB含量较对照组患者降低更为明显，有统计学差异(P<0.05)；另外，观察组患者治疗后血清D-二聚体水平较治疗前和对照组均有明显降低，有统计学差异(P<0.05)。见表3。

2.3 2组患者高凝状态发生情况

治疗前，对照组和观察组分别有41例(53.25%)和54例(56.25%)患者血液呈高凝状态，2组比较无统计学差异，P>0.05；经治疗后，对照组患者有49例(63.64%)出现高凝状态，明显高于观察组，差异有统计学意义，P<0.05。见表4。

表3 2组患者治疗前后凝血功能指标变化(±s)

表3 2组患者治疗前后凝血功能指标变化(±s)

指标 治疗前tP治疗后tPt0P0PT/s0.7310.4661.1430.255 对照组10.63±2.1514.36±2.124.9170.034 观察组10.86±1.9814.77±2.514.8620.035APTT/s0.7830.4354.0640.000 对照组16.72±2.8931.16±2.7331.8720.000 观察组17.05±2.6432.83±2.6541.3330.000TT/s1.4100.1601.2080.229 对照组12.34±0.7616.01±0.7230.7610.000 观察组12.51±0.8116.14±0.6933.4260.000FB/(g·l-1)0.4390.66124.1840.000 对照组3.85±0.573.27±0.354.0670.000 观察组3.81±0.592.13±0.2725.3690.000D-二聚体/(μg·l-1)0.7400.4616.3140.000 对照组1079.82±673.07992.44±432.180.9590.339 观察组998.75±749.26524.79±521.965.0860.000

注：t，P表示与对照组比较；t0，P0表示与同组治疗前比较。

表4 2组患者高凝状态发生情况比较(例，%)

2.4 2组患者血流动力学指标变化

治疗前，2组患者血流动力学指标基本一致，无统计学差异，P>0.05；经治疗后，对照组患者全血粘度高切、毛细管血粘度、红细胞压积和红细胞聚集指数均较治疗前有所升高，有统计学差异，P<0.05；说明治疗后患者由于药物影响导致血液呈高凝、高粘状态。而观察组患者血流动力学指标明显得到改善，全血粘度低切和全血粘度高切较治疗前有所降低，而全血粘度低切、全血粘度高切、毛细管血粘度、红细胞压积和红细胞聚集指数均低于对照组，有统计学差异，P<0.05。见表5。

表5 2组患者血流动力学指标变化比较(±s)

表5 2组患者血流动力学指标变化比较(±s)

指标治疗前tP治疗后tPt0P0全血粘度低切(mPa·s)10/s0.2970.7673.0860.002 对照组9.47±2.049.76±4.380.5270.599 观察组9.56±1.938.03±2.974.2320.000全血粘度高切(mPa·s)150/s1.2160.22611.3640.000 对照组3.79±0.674.24±0.544.5890.000 观察组3.90±0.523.51±0.296.4180.000毛细管血粘度0.6260.5322.0300.044 对照组1.53±0.351.67±0.342.5180.013 观察组1.56±0.281.55±0.420.1940.846红细胞压积/%1.6900.0937.0070.000 对照组40.27±5.3142.38±2.643.1220.002 观察组38.72±6.4938.96±3.570.4660.642红细胞聚集指数1.3990.1648.5380.000 对照组1.98±0.262.26±0.258.4750.000 观察组1.93±0.211.95±0.230.6290.530

注：t，P表示与对照组比较；t0，P0表示与治疗前比较。

3 讨论

有研究显示，非小细胞肺癌患者均存在不同程度的凝血、抗凝和纤溶系统功能异常情况，不仅易引发血栓栓塞性疾病的发生，而且在一定程度上促使肿瘤的进展[8]。另外，抗肿瘤药物在杀死大量肿瘤细胞的同时，也促使炎性因子、促凝血物质的释放，损伤血管内皮，直接或间接启动促凝机制，进一步增加肿瘤患者发生高凝状态的风险[9]。而吉非替尼作为治疗进展期NSCLC的一线药物，靶向作用于表皮生长因子受体，促使血小板选择素和血栓烷B2的分泌和释放，大大增加了患者治疗后血栓栓塞的风险[10]。因此，对于肿瘤患者静脉血栓栓塞的防治已经成为肿瘤内科领域亟待解决的重要难题。我国《肿瘤相关静脉血栓栓塞症的预防与治疗中国专家指南(2015版)》[11]建议对所有住院肿瘤患者进行血栓栓塞风险评估。随着近些年我国中医药研究的逐渐深入，越来越多的中西医结合治疗进展期NSCLC方案用于临床，且治疗效果已得到普遍认可[12]。中医理论认为，血栓栓塞属于“脉痹”、“股肿”等范畴，因淤血阻于阴脉，血流不畅，运行受阻，湿邪互结所致；痹在骨则重，在脉则血凝泣，凝则脉不通，血凝而不流[13]。因此，中医理论认为，淤血消散则痛肿自除。肿瘤和血栓栓塞的病理基础都与湿热血瘀，气血失和有关，这与现代医学理论认为血液高凝、高粘状态是一致的[14]。

消癌平注射剂的主要成分为乌骨藤，具有活血化瘀、清热解毒、止咳平喘的功效，在中医防治肺癌领域具有独特的优势[15]。但是关于消癌平对肺癌患者高凝状态的影响研究尚少，本项研究通过对比消癌平注射液联合吉非替尼和吉非替尼单独用药治疗进展期NSCLC患者的疗效以及对凝血因子和血流动力学参数的影响，为消癌平改善肺癌患者的高凝状态提供理论支持。研究结果显示，经治疗后，2组患者PT、APTT、TT值较治疗前有所延长，而血清FB含量较治疗前有所降低；而且观察组患者血清FB含量较对照组患者降低更为明显，有统计学差异，P<0.05；另外，观察组患者治疗后血清D-二聚体水平较治疗前和对照组均有明显降低，血流动力学指标明显得到改善，全血粘度高切较治疗前有所降低，而全血粘度低切、全血粘度高切、毛细管血粘度、红细胞压积和红细胞聚集指数均低于对照组，有统计学差异，P<0.05。消癌平注射液不仅有良好的抗癌作用，而且可以改善NSCLC患者采用吉非替尼治疗后血液高凝状态以及血流动力学指标，尤其是血浆D-二聚体作为预测血栓风险程度的重要指标，是交联纤维蛋白经纤溶酶水解产生的一种特异性降解产物，与肿瘤的发生、发展、凝血状态等病理生理过程均密切相关，消癌平注射液联合吉非替尼可明显降低进展期NSCLC患者血浆D-二聚体水平。

通过上述研究证实，消癌平注射液可以改善进展期非小细胞肺癌患者的血液高凝、高粘状态，加速静脉血液回流，联合吉非替尼治疗效果理想，具有良好的临床推广价值。