以全血细胞减少为首发表现的脾边缘区淋巴瘤1例报告

何 涛，王安康，蒋 禹，李 秋，付文广, b

西南医科大学附属医院 a.肝胆外科； b.四川省院士(专家)工作站，四川 泸州 646000

脾边缘区淋巴瘤(splenic marginal zone lymphoma，SMZL)是指原发于脾脏的B淋巴细胞性非霍奇金淋巴瘤。SMZL的发病率低，国内以全血细胞减少为首发表现的SMZL报道较少。为提高临床医务人员对SMZL的认识，现将本院诊治的1例报道如下。

1 病例资料

患者女性，76岁，以“腹胀、纳差1年，全血细胞减少3 d”为主诉于2016年6月23日于本院就诊。1年前曾于本院就诊，患者无明显诱因出现腹胀，伴有纳差，无腹痛、腹泻，无畏寒发热，无瘀斑瘀点，无咳嗽咳痰等不适，建议患者进一步检查明确原因，患者予以拒绝。入院前3天，患者来本院检查血常规提示：WBC 1.68×109/L，Hb 98 g/L，PLT 88 g/L。偶有头晕、乏力不适，无畏寒发热、无皮肤巩膜黄染、无腹痛。门诊以“全血细胞减少待诊”收住院。1年体质量下降大约5 kg，既往有乙型肝炎病史5年，未予以治疗，余无特殊病史。查体：全身皮肤无淤斑、淤点，全身浅表淋巴结未触及肿大，腹软，腹部无压痛，左上腹可触及脾脏，肋下8 cm，质硬，不易推动，肝脏未触及，移动性浊音(-)，肠鸣音大约4次/min，双下肢轻微水肿。辅助检查：WBC 1.68×109/L，Hb 98 g/L，PLT 88 g/L，淋巴细胞0.75×109/L,Alb 30 g/L，凝血及肝肾功能未见明显异常。腹部彩超和CT均提示：巨脾，怀疑肿瘤。骨髓涂片考虑淋巴增生性疾病，骨髓活组织检查提示：CD20(+)、CD34(-)、CD5(-)，不排除边缘区淋巴瘤可能。治疗方面予以升WBC、抗HBV(恩替卡韦)等对症处理，患者于2016年7月8日行脾切除术，术中见：脾脏呈淤血性肿大，质硬，大约15 cm×15 cm×10 cm,与胰尾有轻微黏连，腹腔内无积血积液，肝脏、胆囊、胰腺等未见明显异常。术后病理(图1)结果显示：淋巴细胞增生，脾脏肿瘤，淋巴瘤可能。免疫组化(图2)提示：CD20(+)、CD79a(+)、CD3(+，散在)、CD21(+，部分)、Ki-67(+，5%)、CD5(-)、CD10(-)、CD23(-)、Cyclin D1(-)，较符合脾边缘区淋巴瘤，建议行基因重排辅助诊断。基因重排PCR显示：IgK、IgH基因重排在目标条带范围内查见克隆性扩增峰。术后诊断：脾边缘区淋巴瘤(IV B期)。病情稳定后转往血液内科，予以R-CHOP(利妥昔单抗、环磷酰胺、多柔比星、长春新碱及强的松)方案化疗后好转出院。随访3年，患者未出现转移、复发等情况。

图1 病理结果(HE染色，×100)

注：a，CD20呈弥漫阳性； b，EBER原位杂交阳性。

2 讨论

SMZL是一种罕见的累及脾脏、骨髓和血液的低度恶性惰性B细胞淋巴瘤，约占所有非霍奇金淋巴瘤的2%[1-2]。SMZL多见于老年患者，中位发病年龄为68岁，男女无差异[3]。SMZL的病因尚不明确，在最近的160例SMZL患者研究[4]中HBsAg阳性率达到了16%，同时Saadoun等[5]报道有10%～16%的SMZL患者患有丙型肝炎，可能肝炎病毒长期刺激脾边缘区B淋巴细胞进一步影响免疫系统对于肿瘤细胞清除作用，最终促使肿瘤细胞生长。本文报道的患者有乙型肝炎病史5年，与文献报道相似。此外，SMZL的发生与遗传学改变有关，Matutes等[6]研究发现70%～80%的病例表现出细胞遗传学和(或)分子遗传学异常,以IgVH基因改变最为常见。

SMZL起病较隐匿，早期可无明显症状，就诊时多为中晚期。临床表现主要包括脾大和脾功能亢进两方面。脾大可引起腹胀、腹痛、纳差等不适，脾功能亢进可引起全血细胞减少，临床上以感染性疾病、出血性疾病为首发表现就诊。此外，部分患者可出现淋巴瘤B组症状(发热、盗汗、体质量下降)。实验室检查可发现外周血淋巴细胞比例增高，有报道[3]64%的患者在就诊时合并贫血，10%～15%的患者合并自身免疫性溶血性贫血[7]。17%～31%合并肝脏增大[8]，多累及脾门淋巴结和肝门淋巴结，其余淋巴结少见累及[9-10]。本病骨髓浸润率高达65%，多数患者在就诊时已出现骨髓浸润[10]。本研究患者以全血细胞减少为首发表现，同时伴有纳差、腹胀等不适，这与SMZL的临床表现相符合。

诊断SMZL的金标准依靠病理结果，这就需要行脾切除或者脾穿刺活组织检查。部分患者由于自身原因(高龄、合并其他基础疾病)拒绝手术治疗或者穿刺，这为SMZL的临床诊断增添了困难。胡旸等[11]报道通过流式细胞术可以发现异常增殖的淋巴细胞，尤其是在早期淋巴瘤细胞未完全破坏组织结构时，同时适用于临床不易取到标本的患者。SMZL的病理形态学典型表现为肿瘤细胞浸润白髓和红髓, 从而使得生发中心被破坏结构消失, 最终侵润脾窦区[12]。免疫组化特点是肿瘤细胞多表达CD20、CD79a，而CD10、CD23、Cyclin D1等多为阴性[13]。本研究患者与文献报道一致。

SMZL极易与其他血液系统疾病相混淆，需要与套细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤及淋巴浆细胞淋巴瘤等鉴别。套细胞淋巴瘤中Cyclin D1多为阳性，滤泡性淋巴瘤多表达CD10、Bcl-6，而骨髓中CD138阳性的浆细胞是淋巴浆细胞淋巴瘤特征性表现。此外，若能够结合遗传学表现则能更容易做出判断，如出现典型的染色体7q缺失和9q增益则更容易诊断SMZL[14]，而淋巴浆细胞淋巴瘤是以6q缺失为特征性改变[15]。对于伴有肝脏转移的SMZL需要与原发性肝脏淋巴瘤相鉴别，后者的CT常呈现轻-中度持续强化，边界清晰，部分可见“血管漂浮征”[16]。此外，注意与脾大等相关疾病相鉴别，如门静脉高压、血吸虫病等，这些疾病有着本身独有特征，比较容易区分开来。

SMZL的治疗目前无明确指南。一般认为无症状的患者可随访观察，但若出现脾大、全血细胞减少等需行手术治疗。手术方式首选脾切除术。尽管手术切除脾脏可以改善脾大、血细胞进一步破环，但由于多数患者就诊时已出现骨髓浸润，导致术后很难获得完全缓解(complete response，CR)。此外，对于全身情况差，不愿意手术治疗的老年患者，化疗可以达到一定治疗效果。化疗包括CHOP、FC、FND方案等，但单纯化疗CR率仅为18%，而手术后化疗CR率可达到37.8%[17]。近年来，SMZL的靶向药物的研究成为热点。有研究[18]认为利妥昔单抗治疗与早期行脾切除术效果类似, 同时避免手术及术后相关并发症。Else等[19]发现脾切除患者使用利妥昔单抗比未切除患者更容易获得CR (P=0.008)，而且利妥昔单抗治疗后3年无病生存优于单纯脾切除术(P=0.003)，且优于无利妥昔单抗化疗(P=0.004)。对于合并有肝炎病史的SMZL患者需要抗病毒治疗。Kalpadakis等[13]认为合并丙型肝炎的患者应用干扰素可使SMZL患者的淋巴细胞数减少并使脾脏缩小。同样，Koot等[20]报道在使用替诺福韦治疗乙型肝炎后SMZL得到CR。本文患者有乙型肝炎病史，同时未予以治疗，笔者术前给予患者恩替卡韦抗病毒治疗。

SMZL属于惰性淋巴瘤，总体预后较好，但目前对于SMZL的预后因素尚有争议。有学者[21]认为年龄超过65岁，Hb<12 g/dl，血清β2微球蛋白>3 mg/L是影响短期总体生存率的危险因素。Salido等[14]认为14q异常(尤其是14q缺失)，可能会导致较差的预后。有报道[19]发现利妥昔单抗后3年的存活率高达98%。

综上所述，本研究SMZL患者以全血细胞减少为首发表现，同时有乙型肝炎病史，采用抗病毒+脾切除术+化疗治疗效果良好。