索磷布韦联合利巴韦林治疗初治基因2型慢性HCV感染者的有效性及安全性分析

宋广军，饶慧瑛，李广明，郭晓林，贾战生，张明香，贾继东，姜相君，郑素军，赵英仁，尚 佳0，杨兴祥，蔡大川，南月敏，王福生，毛 青，谢 尧，秦 宏，魏 来

1 北京大学人民医院 肝病科，北京 100044； 2 郑州市第六人民医院 肝病科，郑州 450061； 3 吉林大学第一医院 肝胆胰内科，长春 130021； 4 空军军医大学唐都医院 传染病肝病中心，西安 710038； 5 沈阳市第六人民医院 中西医结合肝病科，沈阳 110006； 6 首都医科大学附属北京友谊医院 肝病中心，北京 100050； 7 青岛市市立医院 消化内科，青岛 266011； 8 首都医科大学附属北京佑安医院 人工肝中心，北京 100069； 9 西安交通大学医学院第一附属医院 感染性疾病科，西安 710065； 10 河南省人民医院 感染科，郑州 450003； 11 四川省人民医院 感染科，成都 610072；12 重庆医科大学附属第二医院 感染科，重庆 400010； 13 河北医科大学第三医院 中西医结合肝病科，石家庄 500000； 14 解放军总医院第五医学中心 肝病生物研究中心，北京 100039； 15 陆军军医大学第一附属医院 感染科，重庆 400038； 16 首都医科大学附属北京地坛医院 肝病科，北京 100015； 17 北京凯因科技股份有限公司，北京100176； 18 北京大学人民医院 肝病科(现就职于北京清华长庚医院)，北京 100044

全球约1.85亿人感染HCV，每年大约35万人死于HCV感染相关疾病[1]。根据流行病学调查，我国一般人群的抗-HCV阳性率为0.43%，荟萃分析的结果显示，我国成人中HCV RNA阳性者约885万人，而且我国的HCV感染者多发生在1992年以前，丙型肝炎感染的自然史研究显示，在感染20～30年后肝硬化和肝癌发生的危险性显著增加[2]。

针对HCV生活周期中病毒蛋白靶向特异性治疗的许多小分子化合物研究得到了迅速发展，这些药物被统一命名为直接抗病毒药物(direct-acting antiviral agents, DAA), 包括非结构蛋白(non-structural, NS)3/4A蛋白酶抑制剂、NS5A蛋白抑制剂和NS5B聚合酶抑制剂等[3]。DAA治愈率高、疗程短、副作用少，具有聚乙二醇干扰素联合利巴韦林(PR)方案不可比拟的优势，随着其研发成功及上市，丙型肝炎治疗跨入了无干扰素的新时代。

索磷布韦(Sofosbuvir)，是Gilead Sciences研发的核苷类NS5B聚合酶抑制剂，用于治疗慢性丙型肝炎的新药，抑制HCV NS5B RNA依赖性RNA聚合酶，在体内外表现出强大的抗HCV活性，用于治疗基因1、2、3或4型HCV感染[4]。

大样本的调查研究[5]发现，在我国HCV感染者基因型以1b和2型为主。既往研究[6-7]发现，基因2型的HCV感染者应用索磷布韦联合利巴韦林抗病毒治疗可获得较高的持续病毒学应答(sustained virologic response，SVR)，且具有较好的安全性和耐受性。

本研究中的索磷布韦片由北京凯因科技股份有限公司生产并提供，为吉利德公司生产的索磷布韦的仿制药，在前期的研究中具有良好的抗病毒活性。本研究旨在评价索磷布韦联合利巴韦林对初治基因2型慢性HCV感染者的有效性和安全性。

1 对象与方法

1.1 研究对象 全国16家研究中心共入组136例初治慢性HCV感染者，其中15例患者伴有代偿期肝硬化。HCV感染初治受试者，定义为既往没有接受过任何干扰素(包括干扰素α、β或聚乙二醇干扰素)、利巴韦林或其他获批的、或各期临床试验性的、或包括境外购买的任何其他途径来源的针对HCV的各种抗病毒制剂。肝硬化定义为筛选前12个月内肝脏活组织检查结果证实为肝硬化(Metavir评分=4或Ishak评分≥ 5)或FibroScan检测值≥12.5 kPa)。主要入选标准：年龄18～65岁；BMI 18～30 kg/m2；HCV RNA≥104IU/ml, 且抗-HCV阳性；HCV基因2型。主要排除标准：混合基因型慢性HCV感染；合并HBV或HIV感染；肝功能失代偿；确诊原发性肝癌；AFP高于100 ng/ml或影像学检查发现肝脏可疑结节；合并其他原因的肝病，如酒精性肝病、非酒精性脂肪型肝炎、药物性肝炎、自身免疫性肝病等；妊娠或哺乳期妇女；筛选前5年内患有恶性肿瘤；合并其他临床显著疾病或不稳定性系统性疾病等。本研究方案经由北京大学人民医院伦理委员会审批(批号：2016PHA024)，患者均签署知情同意书。

1.2 研究设计 本研究是一项单臂、开放、多中心的临床研究(临床试验注册号：CTR20160399；NCT03453346)。所有受试者接受索磷布韦(400 mg/片，1片/次，1次/d)联合利巴韦林(体质量<75 kg, 1000 mg/d；体质量≥75 kg, 1200 mg/d；分早晚两次服用)治疗12周，停药随访12周。研究包括最多3周的筛选期、12周的开放治疗期和12周的随访期。

1.3 有效性评价 主要的疗效指标为获得SVR12的受试者比例。SVR12定义为在治疗结束停药随访12周时，HCV RNA低于定量下限(15 IU/ml)。次要疗效指标包括：治疗2、4、8、12周及停药后4周(SVR4)时HCV RNA低于定量下限的比率；治疗4、8、12周时病毒学反跳率；停药随访4、12周复发率。病毒学反跳定义为治疗期间曾出现HCV RNA低于定量下限(15 IU/ml)，但继续治疗又可被检出，病毒学复发定义为治疗结束时HCV RNA低于定量下限，但停药后HCV RNA又可被检出。由中心实验室统一测定血浆HCV RNA，HCV RNA定量检测采用罗氏COBAS AmpliPrep/COBAS Taqman HCV Test Version 2.0病毒定量检测试剂盒(定量下限为15 IU/ml)进行测定。

1.4 安全性评价 所有至少接受1剂研究药物并且具有用药后安全性评价数据的受试者纳入安全性分析。从受试者签署知情同意书至研究用药结束停药随访12周期间发生的不良事件均需收集，并应用NCI CTC AE v4.0标准进行评价。重要不良事件是指除严重不良事件(SAE)以外发生的任何导致采用针对性医疗措施[如停药、减少剂量和(或)对症治疗]的临床不良事件或实验室检查的明显异常特别是导致永久终止研究药物的不良事件。

1.5 统计学方法 采用SPSS25统计学软件进行数据分析计量资料采用±s表示，计数资料采用率表示，点估计及95%可信区间(95%CI)计算采用极大似然比点估计及Clopper-Pearson区间估计。

2 结果

2.1 受试者基线特征 本项目启动16家研究中心，总筛选202例患者，入组136例(非肝硬化121例，代偿期肝硬化15例)，筛选失败66例(图1)。入选患者年龄(49.0±10.3)岁；BMI(23.7±2.9) kg/m2；男61例，占44.9%。

注：FAS，全分析集；PPS，符合方案集;SS，安全数据集；1例受试者未按原先分配编号发放试验药物，后重新分配药物编号重新入组。因此，有1例受试者有2个药物编号；数据审核时，因随访期间合并使用禁用药物(利巴韦林)，剔除3例(受试者编号分别为No.64、No.82、No.119)。

图1受试者入选、筛选及完成情况

2.2 药物有效性 研究人群整体的SVR12率为92.6% (95%CI: 88.3%～97.0%); 非肝硬化组SVR12率为91.7% (95CI: 86.8%～96.6%)；合并代偿期肝硬化组SVR12率为100%(95%CI: 100%～100%)。94.1%(95%CI: 90.2%～98.1%)的受试者在治疗结束后获得了SVR4；93.4% (95%CI: 89.2%～97.6%)的受试者在治疗第2周获得了快速病毒学应答(rapid virological response, RVR)2；100%(95%CI: 100%～100%)的受试者在治疗第4周获得了快速病毒学应答(RVR4)；99.3%(95%CI: 97.8%～100%)的受试者在治疗第8周获得了快速病毒学应答(RVR8)；100%(95%CI: 100%～100%)的受试者在治疗第12周获得了完全早期病毒学应答(complete early virological response,cEVR)。在治疗第8周，有1例患者出现了病毒学反跳，所有受试者病毒学反跳率的点估计值为0.7%(95%CI: 0～2.2%)。在治疗结束停药4周时，有8例患者出现了病毒学复发，所有受试者病毒学复发率的点估计值为5.9%(95%CI: 1.9%～9.8%)；在治疗结束停药12周时，有10例患者出现了病毒学复发，所有受试者病毒学复发率的点估计值为7.4%(95%CI: 3.0%～11.7%) (表1)。

表1 受试者抗病毒疗效[例(%)]

2.3 安全性 纳入安全性分析的136例受试者中，共有128(94.1%)例受试者报告了549例次治疗期不良事件(treatment emergent adverse event, TEAE)，其中与研究用药相关的TEAE 243例次(包括99例受试者，占72.8%)。3级及3级以上的TEAE 10例次(7.4%)，其中与研究用药相关的有4例次(2.9%)。重要不良事件共报告142例次(包括75例受试者，占55.1%)，其中导致利巴韦林调药或暂停用药的有71例次(包括23例受试者，占16.9%)，未出现导致停用研究药物或导致索磷布韦调药或暂停用药的不良事件或重要不良事件。6例(4.4%)受试者发生了7例次SAE，分别为肝低回声区性质待查、早孕后流产、急性上消化道出血、肝内低回声结节、晕厥待查、肝癌，仅1例SAE考虑可能与研究用药有关(肝低回声区性质待查)，未出现导致试验中止或受试者死亡的不良事件(表2)。最常见的(发生率≥10%)TEAE包括：血胆红素升高(43.4%)、贫血(27.2%)。

3 讨论

本研究为验证性研究，验证索磷布韦片联合利巴韦林治疗初治基因2型成人慢性HCV感染者的安全性和疗效，为药物注册申请和临床使用提供充分依据。

索磷布韦联合利巴韦林治疗初治基因2型慢性HCV感染受试者的有效性在本研究中得到了证实，总体受试者的SVR率达92.6%，15例代偿期肝硬化患者的SVR率达100%。

表2 治疗期不良事件

本研究的主要疗效指标SVR12是各大临床专业指南认可的慢性HCV感染替代性临床事件终点，与肝病进展[失代偿性肝硬化和(或)肝细胞癌]有着密切相关性。索磷布韦联合利巴韦林治疗初治基因2型成人慢性HCV感染者在主要终点指标SVR上，索磷布韦联合利巴韦林12周治疗方案疗效优于历史对照聚乙二醇干扰素联合利巴韦林24周治疗方案。本研究结果与原研药物索非布韦(英文名Sofosbuvir, 商品名SOVALDI)联合利巴韦林治疗日本(SVR98%)[8]/韩国(SVR97%)[9]/中国台湾(SVR100%)[10]基因2型人群主要疗效指标SVR12相当。

索磷布韦联合利巴韦林的主要不良反应为血胆红素升高和贫血，与已知利巴韦林引起溶血的不良反应有关，总体安全性可接受，不良反应大多较轻，未导致停药。

随着DAA类抗HCV药物研发的深入，多药联合、更强效、更短疗程的泛基因型抗病毒治疗方案成为了丙型肝炎治疗的主流。在本研究中，验证了国产索磷布韦(北京凯因科技股份有限公司生产)对初治的基因2型慢性HCV感染者的有效性和安全性，为将来国产索磷布韦联合其他DAA治疗丙型肝炎奠定了基础。

利益冲突：本研究由北京凯因科技股份有限公司发起、设计、收集、分析数据。

作者贡献声明：魏来、饶慧瑛：研究设计、数据整理、统计分析、论文修改、审阅定稿；秦宏：研究设计、研究监管、提供数据、数据整理、统计分析、论文修改、审阅定稿；李广明、郭晓林、贾战生、张明香、贾继东、姜相君、郑素军、赵英仁、尚佳、杨兴祥、蔡大川、南月敏、王福生、毛青、谢尧：提供数据、论文修改；秦宏：数据整理、统计分析、论文修改；宋广军：提供数据、数据整理、统计分析、起草文章。