早期血浆IL-6 水平与多发伤患者预后的关系

张剑杰 孙 波 孙 勤

多发伤抢救治疗过程中，器官功能障碍频繁发生并且程度较为严重，已成为重大创伤的后期的常见的死亡原因。严重创伤后出现多器官功能障碍综合征（MODS）患者的死亡率仍高达50%[1]。临床研究表明，血浆中升高的细胞因子水平与创伤患者的MODS 发生率、创伤严重度及死亡率之间密切相关[2]。血浆白细胞介素-6（IL-6）水平可以预测鼠脓毒症模的预后，但在人体研究仍然存在争议[3]。本研究探讨多发伤患者血浆IL-6 水平与MODS 发生率及死亡率之间的关系，明确IL-6 是否可以作为预测多发伤患者发生MODS 的指标。

1 资料与方法

1.1 临床资料 2016 年1 月—2018 年8 月温州医科大学附属慈溪医院重症医学科（ICU）收治的多发伤患者102 例，多发伤患者的致伤原因：高处坠落伤占32.3%（33 例），车祸伤占41.2%（42 例），重物砸伤占18.6%（19 例），其他原因占7.9%（8 例），并且根据MODS 的诊断标准，将多发伤患者分成两组，即MODS 组23 例和无MODS 组79 例。本研究符合医学伦理学标准，经医院伦理委员会审核通过并由患者家属签署知情同意书。

1.2 诊断标准（1）多发伤指由单一因素造成的≥2个部位损伤，其中至少一个部位的损伤可能危及患者生命[4]；（2）脓毒症诊断参照《拯救脓毒症运动：脓毒症与感染性休克治疗国院指南（2016）》对脓毒症的诊断标准[5]；（3）MODS 定义按照《重修“95 庐山会议”多器官能障碍综合征病情分期诊断及严重程度评分标准（2015）》标准[6]。

1.3 纳入标准（1）年龄≥18 岁；（2）受伤到入ICU时间为24h 内；（3）需要入住重症医学科行监护治疗；（4）患者伤后生存时间≥72h；（5）患者或其监护人同意参加本研究。

1.4 排除标准（1）创伤严重程度评分（ISS）＜16分；（2）类固醇激素治疗史；（3）抗炎药物治疗或其他激素替代治疗史；（4）慢性肝、肾、肺疾患。

1.5 治疗方法 所有入住ICU 的多发伤患者予以留置动脉和中心静脉导管，进行超声检查创伤评估（FAST），并且进行胸部及骨盆X 线检查。在急诊室应完成包括头颅、颈椎、胸腔、腹腔及盆腔在内的CT扫描以及主要的创伤手术治疗。入住ICU 后需再次进行临床体格检查及FAST 检查。并且每日行体格检查血常规、肝功能、肾功能、血电解质以及凝血功能等指标检测。并于创伤后24、48、72h 留取3mL 的血标本用于IL-6 水平检测。

1.6 IL-6 测定 于创伤后24、48、72h 分别采集全血样本3mL，用于检测IL-6。IL-6 采用酶联免疫吸附测试（ELISA）方法测定，具体参照试剂盒（美国Uscnlife 公司）操作。

1.7 统计学方法 应用SPSS 19.0 统计软件进行统计分析。计量资料以均数±标准差（）进行统计描述；组间的差异比较采用成组资料的t 检验，组内比较采用重复测量方差分析。计数资料采用百分比（%）进行统计描述；组间比较采用Crosstabs 检验，两变量相关性的分析采用Spearman 相关分析，风险值采用多因素Logistic 回归分析，以P＜0.05 为差异存在统计学意义。采用ROC 曲线下面积验证IL-6 作为预测指标的可靠性。

2 结果

2.1 两组患者一般资料比较 MODS 和无MODS 组患者的年龄、昏迷评分（GCS）[7]及创伤严重度评分（ISS）[8]之间差异无统计学意义（P＞0.05），但是MODS 的发生率及两组患者的死亡率之间存在显著差异（P＜0.05），见表1。

2.2 两组患者各时间段血清IL-6 水平变化 MODS组各时间段血IL-6 水平均高于无MODS 组相应时间点IL-6 水平；两组患者血浆IL-6 水平于创伤后24h 达高峰[（175.13±21.66）pg/mL vs（129.96±16.63）pg/mL，t=9.240，P=0.000]，随后开始下行[48h：（137.07±23.76）pg/mL vs（99.02 ±16.40）pg/mL，t=7.198，P=0.000；72h：（106.00±16.79）pg/mL vs（81.56±13.26）pg/mL，t=6.423，P=0.000]。见图1。

表1 两组多发伤患者一般资料比较（）

表1 两组多发伤患者一般资料比较（）

注：MODS 为多器官功能障碍综合征；GCS 为昏迷评分；ISS 为创伤严重度评分；与无MODS 组相比，aP＜0.05

图1 两组多发伤患者不同时间血浆IL-6 水平变化

2.3 多发伤患者早期血IL-6 峰值与MODS 和死亡的关系 应用多因素Logistic 回归分析发现多发伤患者早期血IL-6 峰值是MODS 及死亡的独立预测因 子（OR=1.11；95%CI：1.03～1.18，P=0.002；OR=1.29；95%CI：1.11～1.49，P=0.01）。

2.4 受试者工作特征（ROC）曲线分析 IL-6 对多发伤患者MODS 及死亡率的风险预测的ROC 曲线分析（见图2）。多发伤患者MODS 及死亡的曲线下面积（AUC）分别为0.934（SE：0.033，95%CI：0.868～1.000，P=0.000）和0.914（SE：0.037，95%CI：0.842～0.987，P=0.000）。IL-6 截点取151.76pg/mL 时，预测MODS 的敏感性0.870%，特异性0.937%；IL-6 截点取151.36pg/mL 时，预测死亡的敏感性0.842%，特异性0.880%，见图2。

3 讨论

本研究结果显示，符合MODS 的多发伤的患者血浆IL-6 显著升高，且与MODS 存在一定的相关性。多发伤患者早期血浆IL-6 水平可以预测MODS发生（总准确度为0.934）以及死亡风险（总准确度为0.914），IL-6 截点取151.76pg/mL 时，预测MODS 的敏感性0.870%，特异性0.937%；IL-6 截点取151.36pg/mL 时，预测死亡的敏感性0.842%，特异性0.880%。

多发伤患者常常并发全身炎症反应综合征、脓毒症及MODS，其中脓毒症是严重创伤、烧伤、休克、大手术后常见的并发症，是创伤患者重要的死亡原因之一，这将严重影响患者的预后。

IL-6 具有强烈的致炎活性,可直接作用于血管内皮细胞，使其通透性增加，导致大量炎性渗出，可与TNF-α 等协同，构成炎症介质网络。IL-6 不仅可以作为信号调节机体防御反应，另外可以诱导中性粒细胞的细胞凋亡，使炎症反应得以消散；而且还可以使得免疫功能失调，导致损伤后免疫功能抑制。

图2 IL-6 对MODS（A）及死亡率（B）预测的ROC 曲线

本研究表明，与顺利康复的多发伤患者相比较，并发MODS 多发伤患者血浆IL-6 水平显著升高。这一结果也证实其他学者的研究结果[2，9]，但另一些研究中并未得到证实[3，10]。因为这两个研究中纳入病例分别为16 例和13 例，由于过少的样本量导致未能得出IL-6 与MODS 之间的相关性。在本研究中，IL-6 可以预测多发伤患者的MODS 的发生。由于IL-6对多发伤患者的MODS 发生的预测具有较高的准确性，并且IL-6 的预测临界值也在该研究中得出。这个临界值对多发伤患者后续治疗的选择有着较高的相关性。因此，我们的研究也证实了之前的动物试验的结果[11-12]。人体实验研究发现血浆高IL-6 水平与创伤性颅脑损伤患者的预后存在着一定的相关性[13]。Zeng[14]研究认为脓毒性休克患者的不良预后与升高的血浆IL-6 水平是相关。另外，升高的血浆IL-6 水平可预示着多发伤患者更容易出现院内获得性感染，这可能与IL-6 抑制机体的免疫功能相关。但是，就IL-6 在多发创伤中的确切的机制仍有待于更加深入的研究以进一步阐明。

本研究结果显示，创伤后24h 血浆IL-6 水平可以预测多发伤患者的MODS 的发生及死亡风险，因此，可将创伤后24h 血浆IL-6 水平作为协助评估多发伤患者预后的参考指标，有利于发现创伤后预后结果较差的患者，以便尽早采取干预措施，降低MODS 发生率及死亡率。