鼻咽部定植菌在毛细支气管炎后反复喘息中的作用

蒋吴君，王宇清

1 研究背景

毛细支气管炎是婴儿呼吸道感染住院的重要原因。在美国，每年约130 000例患儿因毛细支气管炎住院[1]。毛细支气管炎的住院患儿后期反复喘息、发展为儿童哮喘的概率是健康对照组的3～4倍。然而，哪些毛细支气管炎患儿后期易发生反复喘息目前尚无定论。

迄今为止，多数毛细支气管炎队列研究均以引起该病的两种最常见的病毒(呼吸道合胞病毒和鼻病毒)作为主要暴露对象[2]。越来越多的证据表明，呼吸道定植菌不仅与急性期喘息严重程度相关，而且与感染后远期预后有关[3-4]。既往有研究发现婴儿早期鼻咽部存在定植菌与日后发生哮喘相关[5-6]。然而对于毛细支气管炎患儿，鼻咽部定植菌与后期是否发生反复喘息的关系尚不明确。

2 方法

Jonathan等[7]和他的团队在美国的17个中心进行了一项前瞻性多中心研究，研究人员收集了从2011年至2014年，连续3个冬季(11月至次年4月)入组的诊断为毛细支气管炎的患儿，且年龄需小于1岁。每个站点的研究团队不仅从急诊科和住院病例中提取了临床数据，而且还在住院期间与患儿父母进行了结构化访谈，以了解人口学、病史和环境信息。所有研究人员在住院的24 h内均使用相同设备收集鼻咽抽吸物和鼻拭子[8]，并在住院后3周、次年夏天和住院后1年收集鼻咽部样本。

研究人员在Illumina MiSeq平台上对鼻咽部样本的16SrRNA基因V4区进行了测序，对所有分析均使用了具有足够序列深度(即每个样品≥1 000个读数)的微生物群数据。同时对鼻咽部样本进行了17种病毒定量RT-PCR分析[9]。这17种病毒包括：RSV(A和B型)，鼻病毒，流感(A和B型以及2009年新型H1N1)，人类偏肺病毒，人类博卡病毒，副流感病毒(1、2和3型)，腺病毒，肠病毒和冠状病毒(NL-63，OC-43，HKU1和229E)。

根据一年两次的家长电话访谈，该研究分析的主要结果是3岁时反复出现喘息。两次喘息发作之间没有指定的时间范围。因为儿童早期的喘息可能是一过性的，所以研究人员将这一结果扩展到了3岁时复发性喘息和4岁时患有哮喘的儿童[10]。

3 结果

在纵向队列921例患者中，有842例符合最终的入组条件。该队列的中位住院年龄为3.2月(四分位间距为1.7～5.8个月)，男性占60%，80%患者无喘息史。88%患者成功随访到3岁。到3岁时，有265例(31%)患者存在反复喘息。反复喘息的患者在进入研究时年龄较大，并且母亲患有哮喘，有湿疹史和RSV阴性的比例更高。

在住院的横断面分析中，研究者发现3岁时危险细菌(即莫拉氏菌，嗜血杆菌和链球菌)的相对丰富度与反复喘息无关。在住院第一天后的3周，相对于丰富度较小的患者，莫拉氏菌属相对丰富的婴儿到3岁时发生反复喘息的风险明显更高。(P=0.04；图1A)。在任何时间点，嗜血杆菌属的丰富度与反复喘息的关联都没有显着意义。然而，相比在住院后3周和次年夏季，链球菌种丰富度大于平均值的患者在3岁时发生反复喘息的风险更高(P值分别为0.01和0.03；图1B)。

图 1 不同时间点检测的莫拉氏菌属和链球菌属丰富度与3岁时发生反复喘息的关系

通过使用联合建模，在调整了16个混杂因素(如产妇哮喘，分娩方式，湿疹病史，病毒性病因和是否重症等)后，住院后第3周莫拉氏菌属相对丰富度与3岁时反复喘息的发生有关(HR：1.38；95% HDI：1.11～1.85)，莫拉氏菌属丰富度每增加10%，到3岁时反复喘息的风险就会增加38%。嗜血杆菌物种的丰富度没有达到显着性差异。同时，研究者还发现在3岁时，住院后第3周和次年夏天链球菌属的丰度增加与反复喘息相关(HR：1.76；95% HDI：1.13～3.19和HR：1.76；95% HDI：1.15～3.27)。

该研究最终得出以下结论：毛细支气管炎患儿出院后，鼻咽部链球菌属和莫拉氏菌属丰富度与3岁时发生反复喘息相关，这可能为减轻毛细支气管炎感染后长期呼吸道负担提供新的途径。