清热解毒口服液ZTC1+1Ⅲ型天然澄清剂精制工艺技术改进
2020-02-03尚海宾王杰张文标
尚海宾，王杰，张文标
（1.白云山汤阴东泰药业有限责任公司，河南安阳 456150；2.河南信心药业有限公司，郑州 450000；3.河南天浩机械设备有限公司，郑州 450100）
清热解毒口服液功能与主治为：清热解毒。用于热毒壅盛所致的发热面赤、烦躁口渴、咽喉肿痛；流感、上呼吸道感染见上述证候者。提取液精制方法为：提取液浓缩后加入乙醇使含醇量达65%～70%，冷藏、滤过、回收乙醇、加矫味剂适量、加入活性炭、加热滤过，加水配制，滤过，灌封，灭菌[1]。在中药制剂生产中，提取液如何达到理想的精制效果是一大难题。中药提取液精制工艺目前常采用水提取乙醇醇沉精制法，该方法存在回收乙醇能源用量大，生产周期长，生产效率低，费工费时的问题，一些有效成分也会被除去，影响疗效。为减少或杜绝中药提取液有效成分在精制醇沉法制备过程中的损失，利用ZTC1+1Ⅲ型天然澄清剂具有一定的矫味作用，在溶液中无残留，可降低药液黏度，较好的保留有效成分，除杂质、澄清效果好[2-4]等特有的优点，以提取液的澄清度、性状，浸膏性状、溶解性，提取液精制生产成本、药液配制关键质量属性（性状、pH值、含量）、产品关键质量属性（性状、鉴别、pH值、含量测定）作为考察指标，对原醇沉精制生产工艺和新ZTC1+1Ⅲ型天然澄清剂精制生产工艺进行对比试验，为清热解毒口服液精制工艺进行技术改进，提供必要的参考依据。
1 实验材料
1.1 设备
ESJ-300实验室搅拌分散机、TD-100多功能微型提取浓缩机组、GQ75澄清型管式分离机、（PJ-0005D型电加热配液罐、QCK80型立式超声波洗瓶机、ASMZ620/42型远红外灭菌干燥机、DGF16/24型口服液灌装轧盖机、YXQ.EA 蒸汽式安瓿（口服液）检漏灭菌柜。
1.2 物料
石膏、金银花、玄参、地黄、连翘、栀子、甜地丁、黄芩、龙胆、板蓝根、知母、麦冬等原料，药用乙醇香精、活性炭、氢氧化钠等辅料，经检验符合中国药典2020版质量标准。ZTC1+1Ⅲ型天然澄清剂中草药澄清剂Ⅱ型为天津振天成科技有限公司生产。
2 清热解毒口服液精制工艺对比
取石膏、连翘、板蓝根等十味药材（1 000瓶10 000 mL 量）放入多能式中药提取罐中，第一次加入药材10倍量的饮用水，温浸60 min，加热至沸腾加入金银花、黄芩，提取60 min，浓缩至料液比1∶3；第二次加入药材8倍量的饮用水，提取60 min 浓缩至料液比1∶3，精制后浓缩至浸膏（醇沉精制法：合并滤液浓缩至料液比1∶1 备用；天然澄清剂精制精制法：合并滤液浓缩至料液比1∶3 备用），配液罐先加入80%纯化水，边搅拌边加入浸膏、矫味剂、活性炭50 g，加热30 min 滤过（滤材孔径为5 µm），加纯化水至全量，NaOH 溶液调pH值8.0±0.2，滤过（滤材孔径为0.8 µm）灌封，控制每瓶装量10 mL，高压（115℃/60 min）灭菌即得。
2.1 精制工艺制备对比
2.1.1 精制方法
2.1.1.1 醇沉精制方法
按清热解毒口服液生产工艺制备方法制备，药液晾至室温边搅拌边缓缓加入乙醇，使含醇量达到65%～70%，冷藏48 h，过滤，滤液回收乙醇，减压（-0.07±-0.01）MPa 浓缩至相对密度约为1.25 以上（65±5）℃的浸膏。提取液精制后进行澄清度、性状检查，浓缩后进行浸膏性状、浸膏溶解性检查。连续试验3次，以确认其重现性。
2.1.1.2 ZTC1+1Ⅲ型天然澄清剂精制方法
按清热解毒口服液生产工艺制备方法制备，浓缩液置不锈钢桶，提取液温度：70℃、澄清剂加入量15%（先加入B组份溶液10%，后加入A组份溶液5%，澄清剂用量配比B：A=2∶1）边搅拌边缓缓加入，加料60 min后再搅拌一次，静置6 h 虹吸上清液（剩下的混悬液用300 目筛网过滤）用高速离心机进行液固分离，减压（-0.07±-0.01）MPa 浓缩至相对密度约为1.25 以上（65±5）℃的浸膏。提取液精制后进行澄清度、性状检查，浓缩后进行浸膏性状、浸膏溶解性检查。连续试验3次，以确认其重现性。
2.1.2 合格标准
2.1.2.1 提取液合格标准
澄清度：提取液精制后应澄清。
性状：提取液应为棕红色的液体。
2.1.2.2 浸膏合格标准
浸膏性状：应为棕黑色清膏，且性状一致。
浸膏溶解性：应无可见的药材组织杂质。
2.1.3 检查结果
2.1.3.1 提取液澄清度、性状检查结果
提取液澄清度、性状检查结果对比见表1。
表1 醇沉精制生产工艺和ZTC1+1Ⅲ型天然澄清剂精制生产工艺提取液澄清度、性状检查结果Tab.1 Alcohol precipitation refining process and the refining process of ZTC1+1Ⅲ natural clarifying agent
结论：通过对比得出，醇沉精制生产和ZTC1+1Ⅲ型天然澄清剂精制生产提取液的澄清度、性状检查均符合提取液应澄清、应为棕红色液体的标准要求。ZTC1+1Ⅲ型天然澄清剂精制生产工艺可使产品质量得到保障。
2.1.3.2 浸膏检查结果
浸膏性状、溶解性检查结果对比见表2。
表2 醇沉精制生产工艺和ZTC1+1Ⅲ型天然澄清剂精制生产工艺浸膏性状、浸膏溶解性检查结果Tab.2 Alcohol precipitation refining process and ZTC1+1Ⅲ natural clarifying agent refining process extract properties，extract solubility examination results
结论：通过对比得出，醇沉精制生产和ZTC1+1Ⅲ型天然澄清剂精制生产浸膏的性状、溶解性检查均符合浸膏应为棕黑色清膏，性状一致，应无可见药材组织杂质的标准要求。检查数据重现性好，ZTC1+1Ⅲ型天然澄清剂精制生产工艺可使产品质量得到保障。
2.2 提取液精制生产成本对比
2.2.1 对比方法
2.2.1.1 醇沉精制生产成本
按50 000瓶（500 000 mL）药材约750 kg工艺量折算，对原醇沉精制生产（浓缩至料液比1∶1 即药液750 kg，使含醇量达到65%～70%即95%乙醇用量约为1 040 kg，冷藏滤液回收乙醇按95%乙醇折算可回收量约为680 kg，减压浓缩至浸膏相对密度约为1.25 以上（65±5）℃乙醇消耗用量360 kg（按单价：7元/kg 计算，合计金额2 520元），静置时间48 h、回收乙醇用电量80 kW/h（按单价：0.725元/kW 计算，合计金额58元），用工16 工时。
2.2.1.2 ZTC1+1Ⅲ型天然澄清剂精制生产成本
按50 000瓶（500 000 mL）药材约750 kg工艺量折算，新ZTC1+1Ⅲ型天然澄清剂精制生产（浓缩至料液比1∶3 即药液2 250 kg，澄清剂溶液加入量15%即用量为350 kg，静置6 h 高速离心机进行液固分离，减压浓缩至浸膏）ZTC1+1Ⅲ型天然澄清剂用量3.5 kg（按单价：600元/kg 计算，合计金额2 100元），静置时间、离心机固液分离用电量10 kW·h（按单价：0.725元/kW 计算，合计金额7.25元）用工16 工时。
2.2.2 精制生产成本对比
醇沉精制生产成本和ZTC1+1Ⅲ型天然澄清剂精制生产成本对比见表3。
表3 醇沉精制生产成本和ZTC1+1Ⅲ型天然澄清剂精制生产成本对比Tab.3 Comparison of production cost of alcohol precipitation refining with that of ZTC1+1Ⅲ natural clarifying agent
结论：通过对比得出，ZTC1+1Ⅲ型天然澄清剂精制生产工艺缩短了静置时间，使精制生产澄清物料成本降低了16.7%左右，用电量降低了85%左右，节能降耗，安全环保，提高了生产效率。
2.3 药液配制后关键质量属性检查
2.3.1 检查方法
按清热解毒口服液生产工艺制备方法制备，对配制后药液的关键质量属性：性状、pH值、含量进行检查。连续检查3次，以确认其重现性。
2.3.2 合格标准
药液性状：应为棕红色液体；味甜、微苦。
pH值：8.0±0.2。
药液含量：含黄芩以黄芩苷（C21H18O11）计，不得少于1.1 mg/mL。
2.3.3 检查结果
配制后药液的关键质量属性：性状、pH值、含量检查结果对比见表4。
表4 醇沉精制生产工艺和ZTC1+1Ⅲ型天然澄清剂精制生产工艺配制后药液关键质量属性：性状、pH值、含量检查结果Tab.4 Key quality properties of the liquid after the production process of alcohol precipitation refining and the refining process of ZTC1+1Ⅲ natural clarifying agent：character，pH value，content examination results
结论：通过对比得出：醇沉精制生产工艺和新ZTC1+1Ⅲ型天然澄清剂精制生产工艺配制后药液的关键质量属性：性状、pH值、黄芩苷含量检查均符合药液配制质量标准要求，检查数据重现性好，ZTC1+1Ⅲ型天然澄清剂精制生产工艺黄芩苷含量略高于醇沉精制生产工艺，可使产品质量得到保障。
2.4 产品质量检查对比
2.4.1 检查方法
按清热解毒口服液生产工艺制备方法制备，对灭菌后产品的关键质量属性：性状、鉴别、pH值、含量测定进行检查，连续检查3次以确认其重现性。
2.4.2 合格标准
性状：应为澄清棕红色液体；味甜、微苦。
鉴别：供试品与对照品色谱相应位置显相同颜色斑点。
（1）应检出（金银花）绿原酸。（2）应检出（栀子）栀子苷。（3）应检出（连翘）连翘苷。
（4）应检出（知母）菝葜皂苷元。（5）应检出（麦冬）麦冬中药材。
pH值：4.5～6.5。
含量测定：含黄芩以黄芩苷（C21H18O11）计，不得少于1.0 mg/mL。
微生物限度：需氧菌总数<102cfu/mL。霉菌和酵母菌总数<10 cfu/mL。
大肠埃希菌不得检出。活螨、螨卵不得检出。
2.4.3 检查结果对比
灭菌后产品的关键质量属性：性状、pH值、含量测定、鉴别、微生物限度检查结果对比见表5。
表5 醇沉精制生产工艺和ZTC1+1Ⅲ型天然澄清剂精制生产工艺灭菌后产品的关键质量属性：性状、pH值、黄芩苷含量测定、鉴别、微生物限度检查结果Tab.5 The key quality attributes of the product after the purification process of alcohol precipitation and the purification process of ZTC1+1Ⅲ natural clarifying agent are：characters，pH value，determination of baicalin content，identification and microbial limit test results
结论：通过对比得出：醇沉精制生产工艺和ZTC1+1Ⅲ型天然澄清剂精制生产工艺灭菌后产品的关键质量属性：性状、pH值、含量测定、鉴别、微生物限度检查均符合产品的质量标准要求，检查数据重现性好，ZTC1+1Ⅲ型天然澄清剂精制生产工艺黄芩苷含量略高于醇沉精制生产工艺，可使产品质量得到保障。
3 结论
按ZTC1+1Ⅲ型天然澄清剂精制生产工艺制备，提取液浓缩至料液比1∶3，澄清剂溶液加入量15%（B组分10%、A组分5%），边搅拌边缓缓加入，加料60分钟后再搅拌一次，静置6 h，高速离心进行液固分离，减压浓缩收膏，提取液、浸膏、药液配制后及产品灭菌后的澄清度、性状、pH值、黄芩苷含量测定、鉴别、微生物限度等各项关键质量属性检查均符合质量标准要求。清热解毒口服液ZTC1+1Ⅲ型天然澄清剂精制工艺相对于醇沉精制工艺，澄清度好，黄芩苷含量提高了30%，具有生产周期短、生产成本低、生产效率高、节能降耗、安全环保、方便快捷的优势，为ZTC1+1Ⅲ型天然澄清剂在中药口服液及中药制剂精制生产中的应用提供了参考依据。
