慢性乙肝病毒携带者抗病毒治疗必要性的研究进展

537000广西玉林市红十字会医院感染性疾病科，广西玉林

有报道显示，全世界3%～5%人口为慢性乙肝病毒(HBV)携带者，且存在一定地域性差异[1]。我国是HBV 携带者大国(约有7 000 万人)，患者感染后如任其发展，将会发生慢性乙型病毒性肝炎、重型肝炎、肝硬化，甚至肝细胞癌。研究报道显示[2]，53.0%肝细胞癌患者由于HBV 感染引起，尽管乙肝疫苗已被普及应用，能使乙肝发生率、传播率获得大幅度降低，但疫苗对于部分HBV-DNA载量较高孕妇所生新生儿无明显效果。目前，临床上对于HBV 携带者缺乏有效治疗方法，且核苷酸类似物在短期内无法根除HBV，而长期使用抗病毒治疗易产生耐药、相关不良反应，导致对于HBV 携带者临床上是否需要进行抗病毒治疗存在争议[3-4]。因此，本文以慢性HBV携带者为起点，分析慢性HBV携带者抗病毒治疗必要性、可行性，并综述如下。

慢性HBV携带者特点

近年来，随着医疗技术的不断发展，人们对于慢性HBV 携带者病原学、病毒免疫学及组织病理学有了全新认识，具体如下。

慢性HBV 携带者的病原学特点：慢性HBV 携带者是指乙型肝炎表面抗原持续6 个月或以上，以丙氨酸氨基转移酶为代表，肝功能生化指标持续异常，且患者未见厌油、纳差、肝区疼痛等临床症状与体征。临床研究表明，HBV 复制状态能影响慢性HBV 携带者预后，且临床可分为活跃期与非活跃期两种[5]。对于HBV 感染者，病毒颗粒能通过胞饮等作用直接进入肝细胞中，并且在生物酶作用下形成稳定双链共价闭合环DNA，成为HBV 基因转录模板；患者接受抗病毒治疗时，血清HBsAg 快速下降表明免疫得到控制，亦说明该方法有效，能实现病毒学应答。因此，慢性HBV 携带者治疗过程中可加强血清HBsAg 水平，评估患者预后[7]。

慢性HBV 携带者病毒免疫学特点：国内学者研究表明，慢性HBV 携带者体内HBV 病毒并不会对肝细胞造成直接伤害，但能诱导HLA-1 限制性细胞毒性T细胞介导，从而对肝细胞表面HBV 抗原产生免疫应答[7]。因此，临床上对于控制病毒感染更多依赖于保护性免疫反应，必须消除被感染的肝细胞，临床多表现为各种急、慢性病毒[8]。同时，患者感染后病毒在机体内持续时间、临床结果由病毒因素、宿主免疫状态共同决定。成人期感染HBV 后多呈自限性，临床表现为急性肝炎；而年龄较小者感染HBV 后可能会发生免疫耐受，在较长时间内不会致病。国外学者研究表明，HBV 感染早期阶段逃避免疫识别重要原因是对于HBV 感染免疫非特异性免疫系统识别效应不佳，且该过程常有多种免疫因子共同参与[9]。

慢性HBV 携带者组织病理学特点：既往谷丙转氨酶(ALT)增高慢性乙型肝炎患者是肝脏组织学研究的主要群体，认为明显病理学改变不会出现在慢性HBV携带者病情相对较强或尚未发病肝脏中。但越来越多研究表明，转氨酶正常并不能说明肝脏无纤维化或炎症坏死。国外研究表明，对于慢性HBV 携带者组织学可表现为不同程度的肝细胞变性、坏死、肝脏纤维化。国外学者以ALT 正常、未接受治疗的慢性HBV 携带者肝脏组织进行分析[11]，结果表明，ALT 正常组肝脏炎症分级G2～3 患者比例为25.0%，高于ALT 轻度增高组51.0%。国外学者进行一次荟萃分析，研究中对ALT 正常患者830 例进行调查，结果表明，慢性HBV 携带者伴有不同程度肝脏纤维化。

慢性HBV携带者抗病毒治疗必要性

目前，临床上对于慢性乙型肝炎治疗方法较多，但无论何种方法，均为抑制病毒复制、减轻肝细胞炎性坏死及肝脏纤维化，从而达到延缓、降低并发症的目的。因此，加强患者病情评估能明确病情、判断预后。临床研究表明，肝脏病理学检测是评估慢性HBV 携带者肝脏纤维化、炎症因子金标准。但该检测方法具有较高风险性、创伤性，检查过程中出血、感染率较高，导致患者耐受性较差[12-13]。国内学者研究表明，丙氨酸氨基转移酶多数存在于人体肝细胞浆内，当机体感染病毒后，会引起肝细胞受损，临床表现为血清ALT 水平升高，可反应肝脏炎症及治疗预后。国内学者收治成年人处于免疫耐受期慢性HBV 携带者57 例，对患者进行肝脏活检，结果表明，84.0%患者处于免疫耐受阶段[14]。

从慢性HBV 携带者自然史、肝脏病理学上可看出，慢性HBV 携带者不是健康病毒携带者，且ALT 不能完全确定抗病毒治疗适应证，其异常程度可反映免疫强度，但无法反映肝纤维化改变情况和肝实质炎症活动。2015年美国肝病协会提出：健康成人ALT 男性为30 U/L，女性为19 U/L，根据该标准则可能遗漏部分处于亚临床肝病患者[15]；ALT、肝脏纤维化、炎症坏死之间无明显关联，ALT 升高并不能反应肝脏纤维化。由此看出，利用血清ALT 已经无法有效评估患者抗病毒治疗效果、标准，应结合患者肝组织学、HBV-DNA水平等进行综合评估。2015年根据我国慢性乙型肝炎防治指南指出：对于ALT 处于低水平增高者，HBV-DNA定量呈阳性，且年龄＞30岁者应进行肝组织活检，确定存在纤维化后应采用抗病毒治疗；对于年龄＞30岁但ALT 持续正常者，或伴有肝癌、肝硬化家族史者，应给予肝活检或无创检查，对于确定肝脏纤维化后应给予抗病毒治疗[16]。

慢性HBV携带者抗病毒治疗可行性

HBV 于1966年首次被发现，且经多年发展，临床上对于慢性HBV 携带者治疗已从单纯保肝治疗过渡到主动抗病毒治疗。从干扰素、核苷酸类似物(拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦等)，广泛用于慢性HBV 感染患者中[17]。近年来，随着抗病毒药物的不断更新，临床已经证实积极给予患者抗病毒治疗，不仅能帮助患者恢复HBV 特异性T 细胞功能，降低HBV-DNA 载量，亦可降低传染性、疾病进展，逆转肝纤维化与早期肝硬化。因此，临床上对于确诊慢性HBV 携带者应选择合适时机，尽早启动抗病毒治疗。①核苷酸类似物，国内学者以慢性HBV 携带者抗病毒治疗有效性、安全性作为对象，所有患者均给予恩替卡韦进行48 周治疗，结果表明，患者完全病毒学应答率为97.9%，同时患者治疗后血清HBeAg 转阴率与血清学转换率分别为8.5%和6.4%。由此看出，ALT 水平或肝功能损害无法决定抗病毒治疗效果，且患者治疗过程中具有较高安全性。②干扰素是临床上最为常用抗病毒治疗药物。国外学者以HBeAg 阳性患者作为对象，所有患者均给予干扰素治疗，治疗周期48 周，疗程完毕后完成血清学HBeAg 检测，结果表明，血清学HBeAg检测转换率为18.5%。国内学者针对ALT低水平乙肝患者给予派罗欣治疗，观察组与试验组均治疗48 周，结果表明，两组患者治疗后复发率比较均无统计学意义。③干扰素联合核苷酸类似物。研究表明，将核苷酸类似物联合干扰素用于慢性HBV 携带者中能获得良好治疗效果，且患者治疗效果明显优于单一治疗。国内学者以免疫耐受期儿童23 名作为对象，所有患者先给予拉米夫定8 周抑制病毒复制，然后联合拉米夫定和干扰素治疗44 周，结果表明，治疗后7 例患者获得血清学HBeAg 转换，达到病毒控制效果。国内学者研究表明，HBV 携带者ALT 升高患者伴有免疫力水平下降，导致患者单一使用干扰素、核苷酸类似物效果不佳。因此，治疗过程中对于长期治疗效果不佳者，可适当延长治疗周期，必要时可将多种药物联合使用进行干预，提高免疫学应答率，从而清除机体内的病毒。

综上所述，我国是慢性HBV 携带大国，携带人口已超过7 000万人，发病后临床症状缺乏典型性，但随着病情延长，将会逐渐演变为慢性肝炎、肝脏纤维化、肝硬化。目前，临床上对于慢性HBV 携带者以抗病毒治疗为主，能有效改善患者症状，延缓病情发展，利于患者恢复。但是，治疗前应完善有关检查，评估患者身体状态，善于根据患者恢复情况调整治疗方案，使得患者治疗更具科学性。