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慢性乙肝病毒携带者抗病毒治疗必要性的研究进展

2020-01-21

中国社区医师 2020年6期
关键词:携带者干扰素抗病毒

537000广西玉林市红十字会医院感染性疾病科,广西玉林

有报道显示,全世界3%~5%人口为慢性乙肝病毒(HBV)携带者,且存在一定地域性差异[1]。我国是HBV 携带者大国(约有7 000 万人),患者感染后如任其发展,将会发生慢性乙型病毒性肝炎、重型肝炎、肝硬化,甚至肝细胞癌。研究报道显示[2],53.0%肝细胞癌患者由于HBV 感染引起,尽管乙肝疫苗已被普及应用,能使乙肝发生率、传播率获得大幅度降低,但疫苗对于部分HBV-DNA载量较高孕妇所生新生儿无明显效果。目前,临床上对于HBV 携带者缺乏有效治疗方法,且核苷酸类似物在短期内无法根除HBV,而长期使用抗病毒治疗易产生耐药、相关不良反应,导致对于HBV 携带者临床上是否需要进行抗病毒治疗存在争议[3-4]。因此,本文以慢性HBV携带者为起点,分析慢性HBV携带者抗病毒治疗必要性、可行性,并综述如下。

慢性HBV携带者特点

近年来,随着医疗技术的不断发展,人们对于慢性HBV 携带者病原学、病毒免疫学及组织病理学有了全新认识,具体如下。

慢性HBV 携带者的病原学特点:慢性HBV 携带者是指乙型肝炎表面抗原持续6 个月或以上,以丙氨酸氨基转移酶为代表,肝功能生化指标持续异常,且患者未见厌油、纳差、肝区疼痛等临床症状与体征。临床研究表明,HBV 复制状态能影响慢性HBV 携带者预后,且临床可分为活跃期与非活跃期两种[5]。对于HBV 感染者,病毒颗粒能通过胞饮等作用直接进入肝细胞中,并且在生物酶作用下形成稳定双链共价闭合环DNA,成为HBV 基因转录模板;患者接受抗病毒治疗时,血清HBsAg 快速下降表明免疫得到控制,亦说明该方法有效,能实现病毒学应答。因此,慢性HBV 携带者治疗过程中可加强血清HBsAg 水平,评估患者预后[7]。

慢性HBV 携带者病毒免疫学特点:国内学者研究表明,慢性HBV 携带者体内HBV 病毒并不会对肝细胞造成直接伤害,但能诱导HLA-1 限制性细胞毒性T细胞介导,从而对肝细胞表面HBV 抗原产生免疫应答[7]。因此,临床上对于控制病毒感染更多依赖于保护性免疫反应,必须消除被感染的肝细胞,临床多表现为各种急、慢性病毒[8]。同时,患者感染后病毒在机体内持续时间、临床结果由病毒因素、宿主免疫状态共同决定。成人期感染HBV 后多呈自限性,临床表现为急性肝炎;而年龄较小者感染HBV 后可能会发生免疫耐受,在较长时间内不会致病。国外学者研究表明,HBV 感染早期阶段逃避免疫识别重要原因是对于HBV 感染免疫非特异性免疫系统识别效应不佳,且该过程常有多种免疫因子共同参与[9]。

慢性HBV 携带者组织病理学特点:既往谷丙转氨酶(ALT)增高慢性乙型肝炎患者是肝脏组织学研究的主要群体,认为明显病理学改变不会出现在慢性HBV携带者病情相对较强或尚未发病肝脏中。但越来越多研究表明,转氨酶正常并不能说明肝脏无纤维化或炎症坏死。国外研究表明,对于慢性HBV 携带者组织学可表现为不同程度的肝细胞变性、坏死、肝脏纤维化。国外学者以ALT 正常、未接受治疗的慢性HBV 携带者肝脏组织进行分析[11],结果表明,ALT 正常组肝脏炎症分级G2~3 患者比例为25.0%,高于ALT 轻度增高组51.0%。国外学者进行一次荟萃分析,研究中对ALT 正常患者830 例进行调查,结果表明,慢性HBV 携带者伴有不同程度肝脏纤维化。

慢性HBV携带者抗病毒治疗必要性

目前,临床上对于慢性乙型肝炎治疗方法较多,但无论何种方法,均为抑制病毒复制、减轻肝细胞炎性坏死及肝脏纤维化,从而达到延缓、降低并发症的目的。因此,加强患者病情评估能明确病情、判断预后。临床研究表明,肝脏病理学检测是评估慢性HBV 携带者肝脏纤维化、炎症因子金标准。但该检测方法具有较高风险性、创伤性,检查过程中出血、感染率较高,导致患者耐受性较差[12-13]。国内学者研究表明,丙氨酸氨基转移酶多数存在于人体肝细胞浆内,当机体感染病毒后,会引起肝细胞受损,临床表现为血清ALT 水平升高,可反应肝脏炎症及治疗预后。国内学者收治成年人处于免疫耐受期慢性HBV 携带者57 例,对患者进行肝脏活检,结果表明,84.0%患者处于免疫耐受阶段[14]。

从慢性HBV 携带者自然史、肝脏病理学上可看出,慢性HBV 携带者不是健康病毒携带者,且ALT 不能完全确定抗病毒治疗适应证,其异常程度可反映免疫强度,但无法反映肝纤维化改变情况和肝实质炎症活动。2015年美国肝病协会提出:健康成人ALT 男性为30 U/L,女性为19 U/L,根据该标准则可能遗漏部分处于亚临床肝病患者[15];ALT、肝脏纤维化、炎症坏死之间无明显关联,ALT 升高并不能反应肝脏纤维化。由此看出,利用血清ALT 已经无法有效评估患者抗病毒治疗效果、标准,应结合患者肝组织学、HBV-DNA水平等进行综合评估。2015年根据我国慢性乙型肝炎防治指南指出:对于ALT 处于低水平增高者,HBV-DNA定量呈阳性,且年龄>30岁者应进行肝组织活检,确定存在纤维化后应采用抗病毒治疗;对于年龄>30岁但ALT 持续正常者,或伴有肝癌、肝硬化家族史者,应给予肝活检或无创检查,对于确定肝脏纤维化后应给予抗病毒治疗[16]。

慢性HBV携带者抗病毒治疗可行性

HBV 于1966年首次被发现,且经多年发展,临床上对于慢性HBV 携带者治疗已从单纯保肝治疗过渡到主动抗病毒治疗。从干扰素、核苷酸类似物(拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦等),广泛用于慢性HBV 感染患者中[17]。近年来,随着抗病毒药物的不断更新,临床已经证实积极给予患者抗病毒治疗,不仅能帮助患者恢复HBV 特异性T 细胞功能,降低HBV-DNA 载量,亦可降低传染性、疾病进展,逆转肝纤维化与早期肝硬化。因此,临床上对于确诊慢性HBV 携带者应选择合适时机,尽早启动抗病毒治疗。①核苷酸类似物,国内学者以慢性HBV 携带者抗病毒治疗有效性、安全性作为对象,所有患者均给予恩替卡韦进行48 周治疗,结果表明,患者完全病毒学应答率为97.9%,同时患者治疗后血清HBeAg 转阴率与血清学转换率分别为8.5%和6.4%。由此看出,ALT 水平或肝功能损害无法决定抗病毒治疗效果,且患者治疗过程中具有较高安全性。②干扰素是临床上最为常用抗病毒治疗药物。国外学者以HBeAg 阳性患者作为对象,所有患者均给予干扰素治疗,治疗周期48 周,疗程完毕后完成血清学HBeAg 检测,结果表明,血清学HBeAg检测转换率为18.5%。国内学者针对ALT低水平乙肝患者给予派罗欣治疗,观察组与试验组均治疗48 周,结果表明,两组患者治疗后复发率比较均无统计学意义。③干扰素联合核苷酸类似物。研究表明,将核苷酸类似物联合干扰素用于慢性HBV 携带者中能获得良好治疗效果,且患者治疗效果明显优于单一治疗。国内学者以免疫耐受期儿童23 名作为对象,所有患者先给予拉米夫定8 周抑制病毒复制,然后联合拉米夫定和干扰素治疗44 周,结果表明,治疗后7 例患者获得血清学HBeAg 转换,达到病毒控制效果。国内学者研究表明,HBV 携带者ALT 升高患者伴有免疫力水平下降,导致患者单一使用干扰素、核苷酸类似物效果不佳。因此,治疗过程中对于长期治疗效果不佳者,可适当延长治疗周期,必要时可将多种药物联合使用进行干预,提高免疫学应答率,从而清除机体内的病毒。

综上所述,我国是慢性HBV 携带大国,携带人口已超过7 000万人,发病后临床症状缺乏典型性,但随着病情延长,将会逐渐演变为慢性肝炎、肝脏纤维化、肝硬化。目前,临床上对于慢性HBV 携带者以抗病毒治疗为主,能有效改善患者症状,延缓病情发展,利于患者恢复。但是,治疗前应完善有关检查,评估患者身体状态,善于根据患者恢复情况调整治疗方案,使得患者治疗更具科学性。

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