涉及儿童临床科研项目的伦理审查要素探讨*

赵 博，赵琼姝，李志刚，刘锦钰，袁 静，梁 頔，聂 菁，郑 博，邰 隽

(国家儿童医学中心/首都医科大学附属北京儿童医院科研处，北京 100045,xiaoxue_zhao@163.com)

伦理审查是国际通行的控制研究风险和保障受试者合法权益的重要手段，通过对研究方案的合理性、风险-受益比分析，知情同意、受试者与隐私的保护等环节的审查，给予受试者全面的保护，促进临床研究规范地开展[1]。

国际上早在20世纪40年代就开始制定关于医学研究的伦理规范文件，如《纽伦堡法典》《赫尔辛基宣言》及《人体生物医学研究国际伦理指南》等，文件涉及了人体作为受试对象参与生物医学研究的伦理原则和准则。而我国医学伦理审查工作起步较晚，1998年原国家卫生部制定《涉及人体的生物医学研究伦理审查办法(试行)》明确提出，开展涉及人的生物医学研究和相关技术应用活动的机构应设立伦理委员会，这是我国卫生行政部门首次以法规形式提出建立伦理委员会。2007年原国家卫生部出台《涉及人的生物医学研究伦理审查办法(试行)》,对伦理委员会设立、伦理审查、监督管理及法律责任等方面提出了明确要求。为了进一步规范科研伦理审查工作，2016年原国家卫生和计划生育委员会修订了《涉及人的生物医学研究伦理审查办法》，该办法从原来的三十条增加到五十条[2]，标志着我国生物医学伦理的审查工作取得了重要的进步。

儿童作为弱势群体之一，正处于生长发育阶段，对治疗措施的耐受性较差、药物代谢的速度较慢，甚至产生严重不良反应,留下后遗症，影响其成年后的生活质量，因此儿童临床科研项目的伦理审查需要给予更多的关注。笔者认为，涉及儿童临床科研项目的伦理审查，除了遵循医学伦理基本原则外，还要充分考虑儿童的特殊性，保障儿童在临床科研项目中的合法权益，提升我国儿科临床科学研究的水平。

1 儿童临床科研项目伦理审查的重要性

当前不同国家涉及儿童生物医学研究的伦理审查不尽相同，尚没有统一的指南或规范，如欧洲儿科专家联合会的伦理学工作组认为9岁及以上的儿童能够理解研究风险和益处，而欧盟儿科药物试验伦理的指南提出，7岁以上的儿童能够同意或拒绝参加医学研究[3]。在我国尚没有专门针对儿童的伦理审查相关指导性文件或共识，且不同地区生物医学伦理的管理水平也各不相同，因此，如何规范儿童临床科研项目的伦理审查工作，提升审查水平，逐渐得到政府及社会的高度重视。

1.1 保障受试儿童合法权益

《涉及人的生物医学研究伦理审查办法》[2]第一条明确指出, 伦理审查目的是为了保护人的生命和健康, 维护人的尊严, 尊重和保护受试者的合法权益。与成人相比，儿童具有一些特殊性，如疾病谱差异、器官功能发育不完全、心理发育不成熟等，儿童参加临床科研项目的风险远高于成人，伦理审查往往更加严格。儿童伦理审查重点是成人研究中不常考虑的风险，如恐惧、疼痛、与父母家庭分离及对生长发育的影响等[4]。此外，儿童伦理审查更加关注受试儿童的特殊保护，研究中要涉及及时必要的纠正或保护措施，减少对家庭及社会带来的经济负担[5]。因此，开展儿童临床科研项目伦理审查有助于保护受试儿童的身心安全，维护其合法权益，避免研究过程中可能给受试儿童带来的伤害。

1.2 规范儿童临床科研项目

人体试验过程中可能存在很多干扰因素和伦理问题，为化解冲突、克服干扰,一方面依赖于研究者自我约束，另一方面是对研究者加以他律,而伦理审查是他律的一个切实可行的约束机制[6]。与成人相比，儿童临床科研项目伦理审查工作更为复杂，常常涉及受试儿童及其家庭知情同意、风险-受益评估、特殊保护及追踪审查等。因此，开展儿童伦理审查工作，一方面有助于规范临床科研项目，尽可能避免儿童暴露在不必要的风险中，确保研究方案的科学性、合理性及可行性，提高儿童临床科研项目的研究水平；另一方面有助于强化研究者的伦理意识，提高其伦理素养水平，对科研项目的执行具有良好的促进作用，增强研究者对研究方案的执行力和依从性，为机构开展更多临床科学研究创造良好的伦理氛围[7]。

2 儿童临床科研项目伦理审查的特殊性

临床科研项目是指以患者为研究对象，探讨疾病发生、发展和康复的规律，提高疾病诊治能力、治疗效果和预防措施等，达到预防和治疗疾病的目的[8]。开展儿童临床科研项目伦理审查过程中，要充分结合儿童临床科研项目的特殊性与“同意”的特殊性，以动态的眼光对儿童临床科研项目进行伦理审查，以确保儿童的健康及合法权益。

2.1 儿童临床科研项目的特殊性

儿童不是成人的 “缩小版”，成人临床科研结果常常不能直接应用于儿童群体，而研究儿童疾病发生、发展及演变过程，提高疾病防治水平，对维护儿童健康具有重要意义。儿童临床科研项目具有一定特殊性，一方面儿童正处于生长发育阶段，各系统器官发育尚不成熟，儿童的体重、解剖生理特点及功能代谢等方面与成人存在较大差别，儿童的耐受性较差，且发生不良反应的概率明显高于成人[9]；另一方面儿童的心理发育不够成熟，且个体间也存在一定差异性，尚无足够的能力识别及应对临床研究中可能发生的不利因素和维护自身合法权益。因此，与成人相比,儿童临床科研项目具有更高的风险，儿童作为临床研究受试者更敏感、更容易受到伤害[10]，需要给予更多的关注与保护。

2.2 儿童临床科研项目“同意”的特殊性

知情同意是涉及人的医学研究应当遵循的重要伦理原则之一，研究者在开展临床科研项目前应当获得受试者自主决定签署的书面知情同意书或口头知情同意。知情同意主要涉及信息、理解和自愿3个要素，即在获得知情同意的过程中应注意遵循完全告知、充分理解和自主选择[11]。由于儿童生理、心理发育不够成熟,尚无足够的能力充分理解知情同意书的相关内容，因此在临床科研项目中招募儿童作为受试者时，就不伤害原则而言，“同意”视为伦理上恰当的方式[12]。《中华人民共和国民法通则》[13]规定：不满8周岁的未成年人是无民事行为能力人, 由其法定代理人代理民事活动；8周岁及以上的未成年人是限制民事行为能力人, 可以进行与其年龄、智力相适应的民事活动, 其他民事活动由其法定代理人代理, 或者征得其法定代理人的同意；16周岁以上不满18周岁的未成年人, 以自己的劳动收入为主要生活来源的, 视为完全民事行为能力人；18周岁以上的公民是成年人, 具有完全民事行为能力, 可以独立进行民事活动, 是完全民事行为能力人。因此，在开展儿童临床科研项目过程中，要充分考虑儿童临床科研项目“同意”的特殊性，针对不同年龄段受试儿童的特点、认知水平高低、研究类型及研究风险等级等，获得受试儿童或其父母/法定监护人的“同意”。

3 涉及儿童临床科研项目的伦理审查要素

目前临床科研项目审查主要分为三类，第一类是由各级科技管理部门批准的科研项目，该项目已通过课题评审专家的层层筛选，研究方案的科学性较强；第二类是各种机构委托的科研项目，该项目委托方设有明确的委托内容，研究方案的科学性参差不齐；第三类是机构内自发组织的科研项目，多属于探索性项目，研究方案的科学性较为欠缺。因此，机构伦理委员会应加大对委托课题和自发课题的审查力度，规范科研项目的执行，保障受试儿童的健康及合法权益。

3.1 儿童临床科研项目方案的伦理审查要素

儿童临床科研项目方案的伦理审查要严格遵循世界医学协会《赫尔辛基宣言》中涉及人体对象医学研究的道德原则，还应重点审查以下几个方面：首先，研究方案的科学性和合理性，涉及儿童的临床研究必须遵循公认的科学原则，须建立在科学文献和既往研究的基础上，研究方案的设计及实施进行充分清晰地说明和论证，儿童受试者的纳入与排除标准恰当、公正，满足统计学要求的最小受试者数量，避免更多的儿童暴露于研究风险。其次，研究目的的必要性，研究是否满足儿童的健康需要和优先需要，且研究不能由其他群体中替代实施，公平地选择儿童受试者。再次，研究所带来的风险/负担最小化原则，研究过程中可能发生的风险程度与研究预期受益应控制在合理范围之内，当发现风险/负担超过预期受益，或已得到明确结果的结论性证据，须重新评估研究是否需要继续进行或修改等。最后，儿童作为特殊人群，应给予特殊保护措施，如追踪审查、双重同意程序、研究风险等级评估、不良反应监测报告及建立多方协作的受试儿童保护机制[14-15]等措施，且研究不应涉及利益冲突及社会舆论风险，确保儿童的合法权益。

3.2 儿童临床科研项目“同意书”的伦理审查要素

第一个要素:“同意”信息的完整性。根据《赫尔辛基宣言》《人体生物医学研究国际伦理指南》和《涉及人的生物医学研究伦理审查办法》等相关指南及办法，研究者必须向受试者说明临床研究的详细情况，知情同意书应当包含必要、完整的信息，并用受试者能够理解的语言、文字或图片等进行描述。对无行为能力、限制行为能力的受试者，研究者应当获得其法定代理人或监护人的书面知情同意书。由于儿童认知能力存在一定局限性，儿童“同意书”应重点审查以下几个方面：①研究内容的完整性，主要包括研究目的、方法、步骤、流程及时限等研究方案的主要内容，还应包括研究机构及研究者的资质及基本信息等，使得儿童或其父母/法定监护人全面了解研究内容；②研究风险和预期受益，作为伦理审查工作中的重点，主要涉及受试儿童参与临床研究过程中可能面临的已知或未知的不适、风险、后果及后期影响，所获得直接或潜在的预期受益等，该部分内容描述应通俗易懂，保证内容的完整性，以便儿童或其父母/法定监护人充分理解；③保密范围及保护措施，主要包含受试儿童相关数据及个人资料的保密范围、研究过程中采取的保护措施等，以保障受试儿童人身及数据安全；④受试儿童的权利，如自愿参加、随时退出、同意或不同意、研究给予的报酬、损害事件发生时可能获得的赔偿、获得“同意书”等，确保受试儿童的合法权益。

第二个要素:“同意”的能力。如上所述，根据《中华人民共和国民法通则》的相关规定，未成年人可分为8岁以下、8～16岁、16～18岁三个阶段，不同年龄段的儿童应根据其身体及心理发育情况进行“区别对待”。对于8岁以下的受试儿童，因其无民事行为能力，尚不具备“同意”的能力，应由其监护人或法定代理人代表；对于8～16岁的受试儿童，一方面可以借助一些临床研究能力评估工具，对儿童“同意”的能力进行评估，确定受试儿童是否具有“同意”的资质；另一方面构建儿童共享决策同意过程，尊重儿童参与研究的自主决策，即应征求儿童本人对是否参与研究的意见[12]；对于16～18岁的受试儿童，以自己的劳动收入为主要生活来源的，视为完全民事行为能力人，已经具备了“同意”的能力，应尊重和保障儿童的自主决定权，履行“同意”程序。因此，在儿童临床科研项目执行过程中，“同意”是一个动态的过程，应贯穿整个临床科研的各个阶段，根据受试儿童年龄的差异，设计不同版本的“同意书”，其内容要通俗易懂，可用图画、图片等方式，并使用儿童能理解的语言文字进行描述，确保儿童及其监护人或法定代理人能正确理解“同意书”的相关内容。

第三个要素:“同意”的决定。在开展儿童科研项目过程中，在充分告知研究内容及风险的基础上，要取得儿童监护人或法定代理人的“同意”结果，还要充分尊重儿童自身的意愿，并使两者意见一致，保证其参加临床科研项目的真正意愿，避免来自研究者、监护人或法定代理人任何形式的诱导等。一般情况下，儿童受试者明确表示不愿意或不同意参加临床科研项目，都应该得到充分尊重，不参加该项研究。但在以下两种情况下，经过医学伦理委员会特别批准，父母或法定代理人可以不顾儿童的反对，接受医生让儿童参加临床研究的决定[16]：①需要得到的治疗在非研究状态下不能获得，且在当前医学环境下没有更好的替代疗法；②涉及的疾病是致命的，研究干预有期望维持或延续儿童的生命，且在当前医学环境下没有更满意的替代疗法。尽管如此，伦理委员会仍要确认受试儿童将从临床科研项目中受益，且研究风险相对于预期受益来说是合理的。

第四个要素:“同意书”的签署。儿童“同意书”的签署，应充分考虑儿童受试者的年龄、心理状况及风险获益情况，“同意书”分为儿童版和成人版。根据《中华人民共和国民法通则》规定，即8岁以上的儿童是限制民事行为能力人，可以进行与其年龄、智力相适应的民事活动。对于8岁以上参加临床科研项目的受试儿童，研究者应当使用儿童能够理解的方式告知，结合美国“最小风险原则”，签署“同意书”。当研究风险不超过最低风险，受试儿童产生直接获益，需要父母一方与受试儿童签署“同意书”。当研究风险超过最低风险，且受试儿童不能直接获益，需要父母双方与受试儿童共同签署“同意书”，除非父母一方死亡、无行为能力或仅由一方具有监护儿童的法律责任[17]。对于8岁以下的受试儿童，根据研究风险获益情况，由伦理委员会决定由父母双方或一方签署“同意书”。“同意书”应至少签署2份，分别由受试儿童父母和研究机构各保存一份。

4 结语

开展涉及儿童临床科研项目有助于推动医学科技发展的进程，也是使得儿童受益于医学科技成果的有效途径[9]。涉及儿童临床科研项目的伦理审查要素主要包括研究的必要性、方案的科学性和合理性、研究所带来的风险/负担最小化原则，特别是在儿童“同意”的方面，要充分考虑受试儿童的年龄及其自身心智发育情况，尊重儿童自身的意愿。儿童属于弱势群体之一，参与临床科研项目应给予相应特殊保护，如健全儿童权益保护的法律法规、严格的风险评估机制、不良反应监测与报告、建立机构内部保护体系等[18-19]，确保儿童受试者的合法权益。未来应依据现有医学伦理相关法规政策等，不断规范与完善儿童临床科研项目伦理审查的工作，真正保障儿童的健康权益，保证临床研究的质量，最终促进儿科医学的发展。