国际医疗器械电子化注册申报的进展

仉琪，李耀华

国家药品监督管理局医疗器械技术审评中心，北京市，100081

0 引言

中共中央办公厅、国务院办公厅《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》（厅字〔2017〕42号）[1]，提出加快医疗器械审评审批信息化建设，逐步实现各类注册申请的电子提交和审评审批。医疗器械审评审批信息化建设的进程和要求将直接影响医疗器械注册申请人的产品研发思路和上市进度，同时对提升医疗器械上市后的监管和评价的质量也发挥重要作用[2]。医疗器械审评审批信息化建设的先置环节便是注册申报资料的提交系统，做好源头管理，建设合规、便捷、统一的医疗器械注册电子申报系统，既可为医疗器械审评审批提供基础的、规范的电子化数据[3]，同时也可为医疗器械生产企业进行国际化上市节约时间。

国际医疗器械监管机构论坛（international medical device regulators forum，IMDRF）成立于2011年10月,在医疗器械全球协调工作组（GHTF）的工作基础上，由来自全球的医疗器械监管者自愿成立的组织，以论坛的形式讨论未来医疗器械监管国际协调的方向[4]。其中注册申报规范（regulated product submission，RPS）工作组，成立于2012年3月，为协调国际医疗器械上市前注册申报资料形式，制定完整通用的框架要求，RPS工作组已于2014年6月发布了《非体外诊断医疗器械注册申报资料目录（nIVDMA ToC）》和《体外诊断器械注册申报资料目录（IVDMA ToC）》（以下简称为RPS ToC文件），可作为体外诊断（IVD）和非IVD（nIVD）医疗器械的注册申报文件结构，称为目录表（table of contents，ToC）[5]。经过2015年10月-2017年12月的实测，RPS工作组于2018年3月在上海召开IMDRF第13次管理委员会会议修订ToC。使用ToC格式将有助于注册申请人向多个国家提交医疗器械注册申请，并促进其及时进入国际市场，它还将支持向健康级别7 (HL7)电子环境的过渡。HL7是一个消息传递标准，支持为受监管的产品提交信息。每个HL7消息都包含法规提交的内容和元数据，元数据用于通信内容的结构和辅助提交的电子处理[6]。

曾有作者分析，我国医疗器械注册信息化管理水平低是实施国际化医疗器械注册申报规范项目（RPS）的主要困难,并建议通过跟踪学习发达国家经验、明确立法地位和建立医疗器械技术审评信息系统三个方面加以应对[7]。RPS的实测工作也同时验证：IMDRF RPS工作组的各成员国认识到ToC的应用价值，积极推动在本国医疗器械注册监管中使用统一的ToC，并一致认为其是统一医疗器械产品电子提交格式的基础，同时也承认将ToC应用到电子提交中还需要很长时间的努力[8]。所以，本文也侧重比较不同国家或地区（如加拿大、美国、欧盟）的医疗器械监管机构电子化提交的格式和电子化提交的路径是否畅通，就如何发挥医疗器械注册电子申报对于医疗器械国际化上市的积极影响，对国际医疗器械监管机构及我国国家药品监督管理局的电子申报进程进行综述。

1 加拿大卫生部

加拿大卫生部作为RPS工作组的牵头单位，自2017年4月1日起，将不再接受医疗器械监管活动及其相关事务的纸质申请，对于医疗器械监管活动及其相关事务的申请，卫生部只接受noneCTD格式的电子文件，并要求电子文件应经过整理放置到各个文件夹中。至于采用的文件夹结构，加拿大卫生部推荐采用ToC格式，以鼓励和支持全球统一医疗器械的电子文件要求。自2019年4月1日起，注册申请人提交III类和IV类医疗器械的上市前申请时将推荐采用ToC或卫生部指定的格式，并明确ToC是首选格式。自2019年4月1日起，《技术概要文件》(STED)格式将停止使用，加拿大卫生部也不再接受这种格式的申请[9]。

同时，加拿大卫生部发布了电子提交的验证规则，方便申请人自我检查提交的电子文件是否能成功提交[10]。申请人在提交文件夹结构时不再是传统的光盘（CD）、数字视频光盘（DVD）,而通过登记管理程序（regulatory enrolment process，REP）。REP帮助申请人在注册审批前通过使用一组基于网页的模板以结构化XML格式获取元数据，向加拿大卫生部提供与其公司和注册申请相关的信息。而加拿大卫生部可以通过公共电子递交网关（common electronic submission gateway，CESG）接收信息，提前将部分信息存入内部系统，并在正式受理申请后时自动启动内部流程[11]。

2 美国食品药品监督管理局

美国食品药品监督管理局（FDA）于2015年12月发布《医疗器械提交文件的电子副本（eCopy）计划》指南，要求在提交医疗器械注册申请时应同时提交以光盘CD或DVD或闪存盘为媒介储存的纸质提交文件的准确电子副本[12]。FDA的网站上提供了免费的电子提交-电子副本（eSubmitter-eCopies）工具[13]，可以帮助注册申请人将电子文件整理为电子副本的格式并进行验证。但要注意，电子副本并不等同于电子提交，目前FDA器械与放射健康中心（CDRH）的器械评价办公室暂不接收网关传输提交的电子副本[14]。为了帮助确定电子副本在发送FDA之前满足必要的技术标准，FDA免费提供电子副本的验证模块[15]。在受理审查阶段，电子副本若不符合技术标准，FDA将会向申请人发出电子副本保留通知。

FDA并未强制电子副本的整理形式，可以不基于卷宗，在根文件中放置PDF文件，也可以基于卷宗，在根文件下放置子文件夹，再放置PDF文件。无论是否基于卷宗，文件名称要求体现文件的放置顺序。参与IMDRF ToC试点的申请人可以按照RPS ToC格式和美国的分类矩阵[16]来整理电子副本，作为特殊的电子副本进行提交，也不需附有纸质申报资料。

3 欧盟公告机构

欧盟2017 年发布了《医疗器械监管法规》（MDR）和《体外诊断试剂监管法规》（IVDR），其中明确了欧盟建立统一的临床研究电子提交系统。由于欧盟授权公告机构进行医疗器械上市前的符合性评估工作，所以各公告机构对于注册申请资料的格式和内容要求不尽相同。以英国标准协会（BSI）为例，BSI为了统一注册申报资料的形式和提高注册申报的效率发布了文件提交的良好操作规范，BSI推荐使用专用的安全上传端口传输电子资料，也可以通过电子邮件的方式提交少量的申报文件，但不接受纸质文件。同时BSI推荐使用可搜索的、带有书签的PDF作为文件的格式，并建议将PDF文件的个数控制在2个以内。重要的申报文件确保在结构上按照GHTF发布的STED结构进行准备[17]，否则将会被要求按此结构补充资料。

4 我国国家药品监督管理局

国家药品监督管理局医疗器械注册电子申报信息系统（electronic regulated product submission，eRPS）于2019年6月24日正式启用，境内第三类和进口第二、三类医疗器械注册、注册变更、延续注册，第三类高风险医疗器械临床试验审批，以及医疗器械说明书更改告知、医疗器械注册及许可事项变更复审、创新医疗器械特别审查等事项可以进行电子申报[18]。

eRPS系统是进行国家药品监督管理局医疗器械注册行政许可事项电子申报的信息化系统，完整采纳IMDRF RPS工作组文件，作为所有医疗器械生产企业进行电子申报的基本架构，并在RPS架构中通过电子化目录的形式展示我国医疗器械注册法规要求，方便行政相对人进行电子格式申报资料的准备、提交和电子申请事项的管理[19]。

5 对比及展望

纵观国际先进医疗器械监管机构对于医疗器械注册申报阶段的信息化建设水平，我们不难发现虽然不同国家医疗器械注册法规不同，但对于注册申报，各国机构均意识到注册申报资料格式的一致性和信息化水平的提高是各国努力的方向。加拿大卫生部牵头制定了RPS工作文件，并建设了电子化提交的远程网关，但是注册申报格式并未统一，RPS ToC格式仍属于推荐使用的格式之一。美国FDA的电子副本计划仍然是基于纸质资料提交的辅助形式，并未有电子化提交的实质突破。欧盟公告机构对于电子资料的要求本就是有所差别，虽有MDR和IVDR的发布,但仍需一定时间的统一。

目前，我国eRPS系统已上线，其内置的电子提交目录将我国医疗器械的注册申报资料要求以RPS-ToC的形式进行设置，内置目录和有关格式要求按照国际通用规范但基本保留了目前中国的医疗器械注册申报资料要求，充分考虑注册申报资料要求的延续性、方便注册申请人准备申报资料的同时，紧跟国际前沿，提升中国药监在国际医疗器械监管领域的话语权。

同时，我们也应看到eRPS系统在注册申报中发挥作用明显，既是贯彻落实两办《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》中关于加快医疗器械信息化建设的相关要求一项具体措施，也是国家药品监督管理局强调的监管工作与国际监管机制接轨要求的具体落实。eRPS系统的建设与推广将有利于提升“互联网＋医疗器械政务服务”的信息化水平，节约医疗器械注册资料流转的时间，减轻医疗器械行政相对人的申报负担，大幅提高注册申报资料质量，优化审评审批服务。具体表现在方便申请人的电子版资料上传，不需要携带厚重的纸质资料往返北京，登录系统后在线即可上传资料，更加及时获知产品申报进度和国家局出具的电子文书内容。

eRPS系统同时又展现出为注册申请人多想一步的理念，它不仅按照国际通用格式有效展现了我国注册申报资料要求，又能将Health Level 7 RPS标准[20]进行系统化实现和文件夹结构的提供，供行政相对人免费使用。注册申请人只需按照《医疗器械注册申请提交技术指南（试行）》进行一步步操作，即可完成符合Health Level 7 RPS标准的注册申报资料准备和提交。相比于加拿大或美国的电子提交网关而言，eRPS系统更立体、更直观，便于注册申请人由传统提交方式向电子提交方式的转变。

目前，因境内第二类医疗器械审批事权属于企业所在辖区的省级药品监督管理部门，所以eRPS系统暂未开放境内第二类医疗器械的注册电子申报。但通过分析eRPS系统的建设思路，系统的内置目录和互联网路径提交并未以医疗器械分类类别作为区分，所以，随着《医疗器械监督管理条例》的修订，在全国范围内进行统一的医疗器械注册电子申报具有硬件基础[21]。整合国家部门、省级政府已有的医疗器械注册申报信息化资源，建立综合化、规范化、人性化、智能化和可持续发展的医疗器械技术审评信息化支撑体系将是今后发展的趋势[22]。