欧美药械组合产品监管文件简介及其启示

骆庆峰，田佳鑫，王永清

国家药品监督管理局医疗器械技术审评中心，北京市，100081

0 引言

我国药械组合产品的定义系指由药品与医疗器械共同组成，并作为一个单一实体生产的产品[1]。该类产品多具有风险高、技术性能复杂、影响因素多的特点。不久前，我国调整属性界定有关事项，规定国家药监局器械标管中心负责药械组合产品属性界定工作，对受理的申请进行审查，必要时可组织专家研究提出技术建议，并在网站对外公布属性界定结果[2]。

目前已经公布的属性界定文件，169个产品中被界定为药械组合产品的有96个，其中以药品为主的52个，占比为54.2%，以医疗器械为主的44个，占比为45.8%。自2016年以来，药械组合产品界定申请数量明显增加。由此，对监管提出了更高的要求。

1 欧盟监管文件简介

《关于组合产品中医疗器械质量要求的准则草案的建议》、《药物-器械组合质量要求指南》草案等[3]，将含有一台或多台医疗器械作为整体组成部分的医药产品，以及使用某种医药产品需要一台或多台医疗器械和/或器械组件的医药产品定义为药物-器械组合。整体式药物-器械组合示例包括：单剂量预灌封注射器、子宫内释药器械、含药品的植入物、带有嵌入式传感器的医药产品等。非整体式药物-器械组合如口服给药器械、注射针、雾化器等。

这些文件涵盖了在上市许可申请、随后的产品生命周期中药物-器械组合的具体文件要求，适用于成分为化学、生物或放射性药物的药物-器械组合，要求相应文件证明药物-器械组合符合相关《欧洲药典》的相关章节或专论要求。

上市许可申请文件内容包括：产品信息、药物制剂成分、生产流程开发、容器密闭系统、微生物属性、制造商、生产工艺和工艺控制说明、过程验证和/或评估、药物制剂质量标准、意外安全性评价、医疗器械信息、公告机构意见、生命周期管理、额外注意事项等。性能研究包括剂量准确度和精密度、机械功能和/或与药品预期用途及对质量、安全性和/或疗效的影响等。还应研究器械和药品的兼容性。

2 美国FDA监管文件简介

美国FDA监管文件包括：《如何编写属性界定申请》《组合产品设计和研发中的人为因素研究和相关临床研究考虑因素》《组合产品的现行生产质量管理规范要求》《如何准备属性界定预申请》《药品和器械产品分类以及其他产品分类问题：行业和FDA工作人员指南》《组合产品上市后安全报告的合规政策》等[4]。

上述内容包括建立专管部门、产品设计开发应考虑因素、界定流程、生产体系、审评审批程序、争议解决、产品上市后安全监管等产品整个生命周期。产品根据其主要作用方式被指派给一个中心或由一个中心主要负责。FDA专门建立药械组合产品办公室，其职责包括：及时指派某个中心拥有审查、管理药械组合产品的主要管辖权；监督并协调审查工作；对药械组合产品上市后管理；与各中心合作共同制定指南和规章制度等。

FDA制定《各中心之间协商和协作审查的标准操作程序》，以简化审查程序过程。申请产品属性界定文件应包括：产品名称和描述、先前批准和协议、化学物理或生物成分、研发工作和试验、制造信息、拟议用途或适应症、作用方式、分配算法、使用计划和使用寿命、剂量和给药途径、关联产品、申办者建议等内容。

生产质量管理规范列举了适用的器械法规、药品条款、包含生物制品的法规。要点包括管理责任、设计控制、采购控制、纠正与预防行动、药品组分和容器密封系统的检测、产量计算、检测与分发放行、稳定性检测、特殊检测要求等。

3 我国监管文件简介

国家药监局发布多个药械组合产品管理和指导类文件，如《关于药械组合产品注册有关事宜的通告》《关于调整药械组合产品属性界定有关事项的通告》《含药医疗器械产品注册申报资料撰写指导原则》等[1-2,5]。

这些文件对药械组合产品定义、分类界定程序、审评分工和流程、部分含药器械管理方式、注册申报要点和注意事项等进行了规定。在一定程度上明确了审评依据，为生产研发提供了技术指导，为药械组合产品发展奠定了基础。

4 对今后工作的启示

（1）产品属性界定的结果直接决定技术审评的主体部门。目前，我国对药械组合产品进行属性界定判定的原则，还有待进一步明确。国际先进管理经验中以产品主要作用方式进行属性判定的原则，对开展我国属性界定工作是重要的参考。

药械组合产品同时具有医疗器械和药品特性，考虑其复杂性和研发方面的先进性，需要制定详细的判定原则，准确判断产品最终属性。进而能够决定对口的审评部门，对申报产品开展针对性技术审评工作，有利于发挥各自技术优势，为人民群众的医疗安全提供保障。

（2）研究创建药械组合产品在药品审评中心、器械审评中心联合工作程序，制定药械组合产品审评相关规章制度，加强联合审评环节中的沟通和协调。进一步调动两个中心的审评优势，分别负责药械组合产品中各自领域的审评工作，从专业角度更加充分地判断产品安全性和有效性。同时，探索建立与申请人的沟通机制、受理前和受理后咨询、申报资料调阅等渠道，从而提升联合审评工作的效果和效率。

（3）针对以药品为主的药械组合产品、以医疗器械为主的药械组合产品，分别制定相应的注册申报技术审查指导原则。其中除药品和医疗器械申报的基本要求以外，针对该类产品的特性，指导原则中还建议包括对药械组合的生产工艺流程及关键控制点，特别是药物与医疗器械结合工艺、药物与医疗器械结合后对药物性能影响的研究要求。建议对给药途径、作用方式、给药剂量等方面进行阐明和验证，提供产品稳定性、生物安全性、药效学等评价资料。通过进一步规范技术要求，促进相应产品的研发，提高审评效率，加快产品进入市场。

（4）考虑在产品注册质量管理体系核查过程中，引入药械组合产品关注点。依照《药品管理法》《医疗器械监督管理条例》《医疗器械注册管理办法》等法律法规文件的要求，兼顾该类产品的自身特性，在药品和医疗器械各自体系核查中，适当关注药械组合产品的生产设备、工艺流程、环境要求等方面，明确资质规定、文件要求、核查要点、评判标准和注意事项等内容，客观评价产品实际生产质量体系。

（5）适当增加产品上市后监管体系的专注度。针对药品和医疗器械的上市后监管，我国已经颁布实施了《医疗器械使用质量监督管理办法》《医疗器械召回管理办法》《药品召回管理办法》等多项法律法规。当前互联网、人工智能、大数据、物联网等技术的迅速发展，为建立药械组合产品上市后监管提供了创新手段。在药品、医疗器械的上市后监管工作中，对药械组合产品流通、使用、不良事件监测、召回等各环节实现互联互通，控制存在缺陷的药械组合产品，并根据监管情况适时调整上市前审评审批的关注点，消除安全隐患，保障人民健康和生命安全。

综上所述，研究国际监管前沿动态，借鉴其先进经验和管理方式，研究建立适合我国的药械组合产品管理模式，充分合理评估该类产品的安全性和有效性，从而有利于更好地防控其风险，进一步守护人民群众健康安全。