老年医学临床研究知情同意的伦理审查要点

张卓然，张国君，李晓玲，李小莹 ，王香平

(1 首都医科大学宣武医院医务处，北京 100053，xwzhuoranzhang@163.com；2 首都医科大学附属北京儿童医院党委办公室，北京 100045；3 首都医科大学宣武医院药学部，北京 100053；4 首都医科大学宣武医院伦理委员会，北京 100053)

根据世界卫生组织定义，60周岁以上即为老年人[1]。我国人口老龄化速度已远超大部分发达国家和发展中国家，截至2018年底，我国60周岁以上老年人口数量超过2.49亿[2]。老年人慢病发病率高，具有多病共患、合并用药多、医疗需求巨大等特点。但是，目前的药物和疾病诊疗标准大多是基于18～60岁成年人的临床研究得出，并非完全适合老年人。老年人因增龄带来的机体和器官功能减退及共病、多重用药等特质，导致与之有关的药物相关不良反应和研究相关风险增加；老年人认知障碍发生率高，可能导致招募困难、难以充分知情、难以独立作出是否参加临床研究的决定[3]。因此，如何科学规范地开展老年人临床研究，降低老年受试者参加临床研究的风险，保障其健康和合法权益，是当前老年医学临床研究伦理审查领域亟待解决的难题。

欧美等发达国家已有老年医学研究伦理指导原则发布[4-6]，而我国相关研究刚刚起步。伦理认知和伦理审查，与国家/地区的政治、经济、思想、文化、文化信仰等密切相关。国外的成熟经验不能行“拿来主义”，建立适合我国国情的老年医学临床研究伦理审查规范势在必行。2019年在北京市卫生健康委员会的领导下，由国家老年医学中心、国家老年疾病临床医学研究中心首都医科大学宣武医院和北京医院参考国内外伦理原则、规范、管理文件和老年医学研究伦理指南、文献等，通过专家咨询和专家研讨，咨询了包括6家国家老年疾病临床医学研究中心在内的23家单位的老年医学、老年疾病相关临床医学、药学、循证医学、法学、伦理学等专家，形成《老年医学临床研究伦理审查规范》(以下简称《规范》)。该《规范》主要对开展老年医学临床研究的研究机构及伦理委员会、研究者及其团队资质提出了明确要求，对伦理委员会审查此类研究时着重关注的研究方案审查要点、知情同意审查要点进行详细阐述。鉴于《规范》已趋发布，作为执笔团队成员，笔者将在下文结合《规范》中知情同意的伦理审查要点内容从制定原因、作用等方面分析介绍。

特别说明的是，本文所指老年医学临床研究，是在60周岁及以上人群中开展的，针对老年人特有或者常见疾病及健康问题，对老年人的生理、心理、病理现象，以及疾病病因、发病机制、发展过程、筛查、诊断、预防、治疗、康复和预后等进行研究的活动，也包括医学新技术和医疗新产品在老年人身上进行试验研究的活动[7]。

《规范》对知情同意的审查要点设置了一级和二级共两级指标。一级指标五个，分别为知情同意审查原则、知情同意书、知情同意过程、知情同意书的签署和患有认知障碍相关疾病的老年受试者的知情同意。其中，又将能够体现老年医学临床研究知情同意审查特殊性的一级指标(如知情同意书、知情同意过程)作进一步展开，下设二级指标若干。

1 知情同意伦理审查的原则

《规范》中指出，以老年受试者为中心进行知情同意[8]。知情同意书信息应充分，知情同意过程应符合完全告知、充分理解、自主选择的要求。认知障碍的老年受试者应和认知健全的老年受试者受到同样的尊重[8]。

尊老爱老是我国的传统美德，老年人在其一生中为家庭、为社会做出了重要贡献。随着年龄增长，越来越多的诸如慢性非传染性疾病、心脑血管疾病、认知能力减退记忆力降低等健康问题暴露，这也迫使老年人逐渐成社会主体中的“弱势”。无论是健康的老年人还是老年患者都应受到同样的尊重，他们的生命、人格和权利均不容小觑。医护工作者和家庭成员不仅要在疾病上对其进行救治，还需在精神、心理上进行关心和疏导。因此，涉及老年受试者的临床研究更应以老年受试者为中心进行知情同意。再者，老年医学临床研究亦属于涉及人的生物医学研究范畴，因此同样适用于《涉及人的生物医学研究伦理审查办法》第三十五条至第三十七条中有关知情同意书信息完整充分、知情同意过程自主平等的原则要求[7]。

2 知情同意书

《规范》主要从知情同意书的文字表达和知情同意书内容两方面进行规定。任何一项涉及人的生物医学研究，其知情同意书都应当含有必要、完整的信息，并能以受试者能够理解的语言文字表达[7]。老年医学临床研究也不例外。

老年受试者因年龄等相关生理学因素的改变，致使记忆力衰减、理解力减退、反应速度减慢，在阅读理解上往往不及年轻人。曾有研究表明，同参加一个临床试验或研究的不同年龄层的受试者，一些内容冗长复杂又对阅读者文化教育程度要求较高的文字性材料(比如，知情同意书内容的医学专业性强)，老年受试者较其他年龄层的受试者来说更为吃力[9-11]。考虑于此，《规范》首先提出了“知情同意书的文字表达应基于老年受试者的理解能力，采用母语并以老年受试者能够理解的文字阐述，文字精练，避免使用大量医学术语”的建议。再者，老年受试者由于衰老造成的生理性功能衰退(听力或视力下降)也会影响知情同意书文字表达的方式和形式。书面知情同意书的常规字号对老年受试者而言比较小，若又以多且密集的字数呈现，会增加老年受试者的阅读难度。因此，《规范》建议研究者可以考虑“放大书写字号”，同时配合“插图、音像制品、典型案例”等其他声图并茂的形式，向老年受试者提供清晰、完整又易于理解的知情同意书信息[8]。对于一些专业性强的术语词汇，可以采用形象的比喻予以描绘。这样做，既增强了知情同意书内容在受试者脑海中的画面感，又利于受试者的专注理解和准确把握。对涉及老年受试者的国际多中心临床研究，同样要考虑到受试者所在国国情和语言习惯[12]，避免外来语直译造成的阅读困难和理解困难。

在“知情同意书的内容”方面，老年医学临床研究和涉及其他类人群的临床研究要求别无二致，都需要遵循要素完整的原则，告知的信息须参考国家相关法规和指南制定[7,13-15]。故《规范》未作特殊要求。

知情同意是受试者被告知可影响其做出参加临床试验或研究决定的各方面情况后，确认同意自愿参加试验或研究的动态过程[13]。对知情同意全过程的改善，往往从其最基本、最直接的文件证明——知情同意书入手更为简便、经济和有效。因为这种改善手段除了反映出研究者和伦理委员会对知情同意的关注外，更能加深受试者对参加试验或研究前自身权利和权益维护的重视。

3 知情同意的过程

知情同意是一个持续的决定过程[16]，它通常包含三个要素，即充分的信息告知、自愿以及知情同意能力[17]。由此可知，信息告知过程、受试者信息理解过程、受试者自主自愿选择过程等就构成了知情同意过程中的关键。

3.1 信息告知过程

老年人并非都属于弱势群体(具备生理上虚弱和社会价值脆弱的特点)，但老年受试者会因为其高龄等生理因素致使维护自身意愿和权利的能力不足或者丧失而成为弱势受试者。因此，伦理委员会在审查涉及老年受试者的临床研究知情同意过程时，既要统筹全局又要兼顾老年特点。在和老年受试者沟通知情同意时，《规范》建议应“基于老年人生理和心理的特殊性，在知情同意获取的过程中，研究者应当按照知情同意书的内容，实事求是地向老年受试者逐项说明、详细解释和充分告知。”因为通常知情同意书内容可能较长，对一般的受试者来讲坚持读完已是艰难，更不用提生理和心理不占优势的老年受试者了。研究者放慢语速，耐心、友好、积极主动地告知，是知情同意信息传达并被对方有效接收的关键。

考虑到老年受试者接收信息后需要思考、反馈的时间稍长，必要时研究者可以增加谈话的次数和时间，给予受试者充分的时间理解知情同意书的内容，作出是否同意参加的决定。为了避免受试者被大量待接收的信息所困惑，影响对其决定有重要作用的信息的理解，同时建议研究者在告知过程中“采用老年受试者能够理解的语言和能够接受的方式交流”。同时也应“积极与其家属和/或陪护人员沟通，征得支持和理解”[18]。如此也能够显著增加老年受试者参加研究的可能性[19]。

3.2 信息理解过程

易于受试者理解和受试者理解到位是一个“满意又有效”的知情同意过程的核心。鉴于受试者人群的老年特性，《规范》推荐研究者使用老年受试者指导清单作为知情同意书的辅助文件，降低知情同意书内容的复杂程度，改善老年受试者对知情同意书的理解。指导清单内容主要包括需要受试者配合的事项，如治疗方法、饮食控制、访视安排等；同时应包括研究项目简介、研究联系人等基本信息[5]。

3.3 受试者自主自愿选择过程

受试者是否自主自愿选择，通常是由其精神状态、心理状态和所处环境等因素所决定，也是知情同意过程中最难判断的环节。国际上和国内的法规指南也都提出了“自愿参加”的要求，禁止胁迫或过度诱导[7,13-15,20-22]。

老年受试者的自主、自愿选择更应关注。因此《规范》提出，应避免影响老年受试者决策的自主性要求。部分老年患者由于疾病的原因(如体衰多病遭受褥疮、失眠、疼痛和长期照料等现实问题；缺乏对疾病的正确认知，极易在治疗过程中因经济和心理压力产生焦虑、抑郁、自卑甚至恐惧的负面情绪)，容易形成对其主管医生的依赖心理，从而产生无奈和被迫参与研究的不良影响，特别是研究方案中包含治疗内容的情况。主管医生作为研究者招募时，老年患者可能担心拒绝参与研究会遭遇医护的不公正对待，容易被迫同意参加研究。为避免可能产生的不当影响，建议由主管医生之外的其他具备临床研究资格的研究者来获得老年受试者的知情同意。在获得知情同意前，加强老年受试者的心理辅导，增加对疾病治疗与临床研究的客观认知，使老年受试者获得参研自信心，从容自主地做出参研决定，确保其入组后积极配合和较高依从性[12]。

老年受试者除了能够参加常规的临床研究外，有时也会参加一些非干预性的心理学研究。在非干预性的心理学研究中，因知情同意可能影响受试者对问题的回答，从而影响研究结果的准确性，研究者可以在研究完成后再充分告知受试者并获得知情同意书[7]。但像执行此类的事后知情同意的方式，需要以获得伦理委员会批准为前提。

受试者作出自主、自愿选择行为的前提之一是具备知情同意能力。老年受试者，尤其是高龄受试者，多数具有认知功能减退、记忆力下降、视听力减弱等表现，合并伴有多种慢性疾病或是病情复杂、治疗困难等疾病的情形。这些表现和情形大大折损了老年受试者行使知情同意权利的能力基础。研究者既有责任尊重保护老年受试者权利和安全的同时又有义务兼顾科学研究的发展和进步。对此《规范》提出，“对于可能存在知情能力受损的老年受试者，在获得其知情同意之前，研究者应对其进行知情同意能力(决定能力)评估。评估应采取综合评估的方式，包括受试者的认知功能和其他可能影响其决定能力的因素，如情绪状态、身体功能、心理状况、经济水平和生活环境等[23]。研究者应接受知情同意能力评估的培训。”《规范》中并未对知情同意能力(决定能力)的要素、能力评估方法作扩展介绍，为便于读者理解和实际使用，笔者在此进行补充。老年受试者决定能力的四要素，即理解能力、判断能力、推理能力和表达能力(见表1)[24]。

实践中可以结合决定能力要素，利用一些假定的图片(如病例图片)来评估老年受试者的知情同意能力，对受试者是否具备能力四要素予以验证。即能否理解插图的内涵(通常为小学六年级水平)、能否判断解决问题的可能选择、能否利用相关材料进行分析推理以及能否表达出自己的见解[24]。而老年受试者如果患有痴呆或与认知障碍相关的疾病，测试其知情同意能力的方法和技术也是相当重要的。常用的方法有六种，包括Schmand 等人的插图测试、MacCAT-CR量表、ESC测试(关于签署同意)、简要知情同意测试、UBACC问卷和OACCR测试(关于同意能力)[23]。

生理和疾病的特殊性可能会损害到老年受试者的知情同意能力，因此受试者/患者参加临床研究往往有家属陪同。家属作为老年受试者的监护人，在特定条件下能够代表受试者本人行使知情同意的权利。《规范》就此建议“注意监护人与老年受试者利益的一致性”[8]。即，在需要获取监护人知情同意的情况下，为避免因监护人因其他因素(如经济因素等)诱使或胁迫老年人参与研究，知情同意过程中伦理委员会需注意评估监护人与老年受试者利益的一致性，以保护老年受试者的权益。此处与涉及儿童的临床研究伦理审查要求如出一辙。再者，由于老年临床研究受试者的监护人往往是和受试者本人生活起居、日常接触最为密切之人，《规范》同时提醒研究者也需在知情同意过程中留意观察受试者是否有被虐待的可能。

4 知情同意书的签署

受试者签署知情同意书是一种表达其参加临床研究项目决定的民事法律行为，理应由具备行为能力的个体在获得必要的信息且充分理解、充分考虑后做出自主选择。知情同意书的签署真正实现保护受试者自主权的初衷，是明确受试者在临床研究中法律主体地位的重要体现[25]。我国《民法典》指出，正常情况下的成年人是完全民事行为能力人，能够独立实施民事法律行为。而不能辨认自己行为的(无民事行为能力)或不能完全辨认自己行为的(限制民事行为能力)成年人，都需要其法定代理人代理实施民事法律行为[20]。因此，《规范》对老年受试者参加的临床研究签署知情同意的主体和情形并未区别于其他类特殊人群(如儿童)的研究做特别要求，仅仅是再次提醒明确不同情形下签署主体的不同。即“对于具有完全行为能力的老年受试者，由其本人签署知情同意书。对于无行为能力的老年受试者，须由其监护人为其做出是否同意参加研究的决定并签署知情同意书。对于限制行为能力的老年受试者，需征得其本人和监护人的同意，并取得双方的签字确认。对于受试者本人不同意的意见也应予以尊重。”

另外《规范》强调，“老年受试者的监护人在替代受试者作出决定时，应以受试者先前的愿望和长期的信念为基础，并考虑受试者当前的愿望[24]。如果不明确受试者先前的愿望和长期的信念，监护人应遵从老年受试者本人利益最大化、风险最小化的原则替代老年人做出决定。”在国外，如北美和欧洲国家多采用生前预嘱(医疗代理人及其持久委任书)、“亲属许可法”指定、可联系到的家庭成员作为假定的代理决策者的方式，确定老年受试者的知情同意代理人。在我国大陆地区没有相关立法对生前预嘱进行明确规定，而在2006年曾由民间协会创办的提倡“尊严死”的网站(其名叫“选择与尊严”)发起、设计了大陆地区第一份关于生前预嘱的预立示范性填写文本——《我的五个愿望》，供成年人在网站上进行填写和修改。我国台湾地区是亚洲第一个使生前预嘱合法化的地区，其于2000年通过的“安宁缓和医疗条例”明确规定了“年满20周岁且具有完全行为能力的‘公民’都有权按照自己的意愿自由选择预先设立生前预嘱；进入了疾病终末期的患者不使用心肺复苏术的行为是合法的”。生前预嘱是指某研究潜在的受试者在意识清醒的前提下(不影响知情同意的做出)，由本人提前签署知情同意，以用于未来研究；或在认知障碍早期指定一位代理人代替其签署知情同意。其意义在于，充分保证患者的自决权，使患者能够选择符合自己意愿的医疗措施[24]。《中华人民共和国侵权责任法》(第五十五条)[26]和《中华人民共和国执业医师法》(第二十六条)[27]对类似生前预嘱情形的受试者知情同意权也有相关说明。总而言之，《规范》中对“以受试者先前愿望和长期信念为基础”的特别强调，是基于生前预嘱的现有理论和实践，同时也为期冀我国探索生前预嘱合法化和普及化措施进行铺垫。

5 患有认知障碍相关疾病的老年受试者的知情同意

老年人群是患有认知障碍相关疾病的高发人群。2013年曾有相关协会做过调查，数据显示，65岁以上老年人中1/9患有阿尔茨海默症[28]。对患有认知障碍相关疾病的老年受试者，伦理委员会对其可否进行知情、如何知情、如何做出同意的表达理应区别于正常老年受试者对待，审慎的同时着重其特殊性。《规范》就此作出单独要求。

认知障碍相关疾病会影响老年受试者的知情同意能力(同意参加研究或拒绝参加研究)。随着疾病的进展，受试者的决策权逐渐由监护人替代。因而研究过程中，研究者应及时准确评估受试者残存的认知和决策能力[29]。与此同时，研究者也应充分尊重认知障碍老年受试者在其有能力表述自己真实意愿时表述出来的意愿。对于研究者收集的信息和数据，考虑到受试者患病的特殊性，建议在老年认知障碍受试者和其监护人允许的条件下发布，同时在知情同意过程中予以体现[8]。

实践中也存在在养老机构、居家养老、姑息治疗等特殊场所或特殊情形下发生的涉及老年受试者的临床研究伦理问题，伦理委员会就此情形下对知情同意的审查同等必要，由于《规范》形成时间所限，发布版并未涉及，因此有待于进一步研究。

6 结语

我国2020年颁布的《药物临床试验质量管理规范》指出，“伦理审查与知情同意是保障受试者权益的重要措施。”而知情同意是受试者被告知可影响其做出参加临床试验决定的各方面情况后，确认同意自愿参加临床试验的过程。该过程又是以书面的、签署姓名和日期的知情同意书作为文件证明[13]。可见，伦理委员会在高质量履行伦理审查职责的同时，结合涉及老年受试者的临床研究特点，把握住对知情同意的审查要点，能更好地为保护老年受试者权益、为老年医学临床研究健康飞速发展保驾护航。