多胎妊娠减胎术的临床研究

徐芊芊 王彦林

上海交通大学医学院附属国际和平妇幼保健院,上海市胚胎源性疾病重点实验室(200030)

近年来,随着辅助生殖技术的发展,多胎妊娠的发生率显著增高。相较于单胎、多胎妊娠所带来的母胎并发症,如妊娠期高血压疾病、妊娠期糖尿病、胎膜早破、早产、流产等明显增加,围产儿远期不良预后的发生率亦随之上升,并带来诸多社会经济、伦理问题。单绒毛膜性多胎妊娠由于存在胎盘异常血管吻合支以及胎盘共享不均匀现象,会出现其特有的并发症,如双胎输血综合征(TTTS)、选择性胎儿生长受限(sIUGR)、双胎反向动脉灌注序列(TRAP)、双胎一胎死亡后存活胎儿的急性输血导致神经系统发育异常等[1-3],给临床管理带来巨大挑战。多胎妊娠减胎术(MFPR)是20世纪80年代发展起来的一种通过减少胎儿数目,改善妊娠结局的方法。由于多胎妊娠的复杂性,绒毛膜性较合子性更具临床管理意义,绒毛膜性不同、初始胎儿数目不同,均会影响减胎方案的选择。因此减胎术的时机、方式、预后至今是研究的热点,特别是减胎后分娩时机在临床指南方面仍是空白。故本文将根据多胎绒毛膜性、初始胎儿数目不同对减胎指征、方案等进行阐述。

1 双胎减胎

1.1 双绒毛膜双胎

双绒毛膜(DC)双胎常见减胎指征包括一胎存在严重结构畸形或者染色体异常,母体子宫畸形、宫颈机能不全等。有学者提出,如必然发生宫内死胎的严重畸形,选择性减胎术是存在争议的[4],尤其是在DC中,一胎死亡对另一胎的影响相对较小,期待治疗可以避免不必要的宫腔操作,且在目前医疗水平下,对双胎妊娠的严密产前管理,可取得较好的母儿结局,单纯因为胎儿数目进行减胎是不可取的。虽然Hass等[5]将DC双胎减胎组与未减胎组进行比较,34、37周前的早产率在减胎组中更低,流产率两组之间并无差异,但是这并不代表双胎减胎可作为一种常规改善妊娠结局的手段,而应是在某些特殊情况下的选择[6],如合并宫颈机能不全,特别是现今宫颈肿瘤的发生率增加,保留生育功能的宫颈癌术后患者如一旦发生双胎妊娠,是否进行选择性减胎仍值得商榷。

DC双胎减胎时机主要包括孕早期的经阴道减胎以及孕中期的经腹减胎。经阴道主要方式有胚芽抽吸,机械性捣毁,KCl心内注射[6],穿刺针一般选择16～18G。经腹减胎目前较为成熟的为胎儿心内注射KCl,一胎胎心停搏即为减胎成功。虽然已经公认经腹KCl减胎术安全有效,但仍有文献报道减胎术后有5%～12%流产率[7]。这与操作技术、初始胎儿数目、减胎孕周、以及母体因素等有关。对于经腹KCl减胎,剂量的选择要权衡减胎效果、保留胎儿以及母体3个方面。实际操作中,常用的是10%的KCl,先快速注入2～3ml,观察后再适当追加剂量,2016年中华医学会减胎操作规范中推荐用量为1.5～7.5ml[6]。

相较于经阴道减胎,经腹减胎有更高的抱婴率及更高的健康新生儿出生率。最近的一项研究发现,孕中期超声引导下的经腹减胎,尤其是孕15周前,可以大大提高新生儿出生体质量,改善妊娠结局[8]。Bigelow等[9]对80例DC双胎减胎病例进行研究发现在孕18周后实施减胎,流产率更高。这可能因为较大孕周实施减胎手术,被减胎儿体积较大,术后残留坏死组织较多,炎性细胞及释放炎症因子较多,从而诱发宫缩引起流产。理想的减胎时间一般为11～13＋6周。其优势主要体现在：①超过90%的自然减胎发生在孕12周之前[10],可以避免不必要的宫内操作；②孕11～13＋6周是胎儿颈部透明层(NT)筛查时间窗,NT增厚提示胎儿可能出现染色体异常,后期发生结构异常,且单纯NT增厚可能与不良妊娠结局有关[11],此时可对被减胎儿进行筛选；③此孕周减胎,对子宫的刺激较小、操作较容易,被减胎儿残留组织相对较少。

非胎儿因素进行经腹减胎时,除了考虑手术本身的可行性,一般避免减灭靠近宫颈内口的胎儿,而是选择宫底部或靠近腹壁的胎儿,以减少术后感染及胎膜早破的发生率[6]。

1.2 单绒毛膜双胎

自然受孕中单绒毛膜(MC)双胎的发生率为1/250,占所有双胎妊娠的20%[12]。由于辅助生殖技术的发展,单绒毛双胎的发生率较自然妊娠显著增高[13]。MC双胎由于胎盘间异常血管吻合支的存在,可能会出现胎盘因素的并发症,如sIUGR,TTTs,TRAP等。MC双胎胎儿结构异常的发生率是DC双胎的3倍[12,14]。因此,减胎指征把握、减胎时机、减胎方案选择在MC双胎中显得尤为重要。

对于MC双胎,由于胎盘间异常血管吻合支的存在,KCl心内注射法容易导致保留胎儿死亡,即使保留胎儿存活也有可能造成严重后遗症。因此闭合被减胎儿的血循环成为MC双胎减胎的主要方法。目前常用的方法有射频消融(RFA)、脐带双极电凝法(BCO)、单极电凝、脐带激光凝固术、血管栓塞、胎儿镜下脐带血管结扎术、微波消融等[12]。RFA、BCO均是利用电流在局部组织的热效应凝固脐带血管,阻断胎儿的脐带血流。微波消融是近几年新兴技术,对组织特性的依赖较小,热损伤较低。Gaerty等[2]对不同减胎方式荟萃分析显示,RFA与BCO两种减胎方式在平均分娩孕周、保留胎儿存活率、术后28周前的流产率方面无差异,但行BCO者,胎膜早破发生率较高(17.7%VS 28.2%,P＝0.01)。对于复杂性MC妊娠,Yinon等[3]的研究中两种方法保留胎儿的总体存活率相似,但BCO减胎组有发生早产的趋势。这与BCO穿刺针直径更大有关,且进行BCO操作有时需要羊膜腔灌注,增加了感染风险及胎膜早破的发生率,早产风险也随之增加。因此对于MC双胎,射频消融减胎术临床应用更加普遍。

关于减胎时机,对于MC双胎,孕早期进行减胎的案列鲜有报道,更多的是孕中期合并胎儿畸形及并发症时进行选择性减胎术。2017年《射频消融选择性减胎术技术规范》推荐减胎时间为14～26周[14],本中心的实践经验发现在后壁胎盘,胎儿体位相对合适时射频减胎在13周亦可进行,此时可将射频针针芯伞开至一半,循环1～2次即可达到被减胎儿脐血流阻断的目的。但由于孕15周胎膜和子宫壁贴合才会完成,射频针直径为17G左右,因此为减少胎膜分离等并发症,仍旧推荐常规射频减胎,在孕15周后进行。射频消融作为一项成熟的技术,在孕14～26周实施减胎时,保留胎儿的流产率仅与穿刺次数及循环次数有关,而与具体减胎孕周并无明显相关性[15]。近期也有报道孕26周之后也是相对安全有效的[16],由于MC双胎减胎指征的复杂性,各项减胎指征最佳的减胎孕周,目前尚缺乏大样本研究。

1.3 复杂性双胎减胎

MC双胎由于两胎儿共享一个胎盘,易合并各种并发症,如TTTs,sIUGR,TRAP,使得双胎的临床管理变得更加复杂。TTTs的严重程度分级目前主要依据Quinter等[17]于1999年提出的5期分期系统,对于II～IV期,胎儿镜激光凝固术为一线治疗方案。但当合并一胎畸形或者脑损伤、前壁胎盘时,减胎术仍具有不可替代的优势,最常用的减胎方法为RFA[15,18]。对于sIUGR,胎儿镜的作用相对局限,术后胎儿流产率较高,减胎术能够取得良好的妊娠结局,胎儿存活率几乎达90%[3]。但是临床上超过一半的TTTs病例中,两胎儿的体重差异符合sIUGR的诊断,且TTTs合并sIUGR妊娠风险显著升高[19]。对于合并sIUGR的TTTs妊娠,目前较为常用治疗方案是胎儿镜激光凝固胎盘吻合血管,这在一定程度上可能会削弱对于“小胎儿”的代偿作用,使其预后更差,对另一胎造成影响[20],因此必要时可行减胎以改善妊娠结局。目前关于TTTs合并sIUGR胎儿镜胎盘交通支血管阻断术后仍需进一步减胎者,虽有文献提及KCl减胎亦可获得不错的预后,但尚缺乏进一步的研究及相关对照研究[21],且因不能完全除外是否遗留交通血管的情况下,KCl减胎需尤为谨慎,射频减胎应为首选。

2 三胎减胎

国内外大部分研究均认为三胎减胎能获得更好的妊娠结局。2017年一项meta分析将三胎减至双胎与未减胎组进行比较,减胎组分娩孕周延长,＜28周及＜32周的早产率降低,新生儿出生体质量增加,三胎减至双胎与初始双胎妊娠相比,分娩孕周及新生儿出生体质量、流产率无统计学差异[22-23]。Okyay等[24]将IVF术后三胎分为自发性减至双胎、期待治疗及选择性减胎3组进行对比研究发现,与前两者相比,选择性减胎显著改善了母婴结局,且与初始双胎妊娠临床结局相当。

关于减胎时机问题,早期经阴道减胎与中期经腹减胎各有优势,中期减胎一般选择孕11～13＋6周。NT筛查可以在一定程度上避免减胎的盲目性,且自发性减胎大多数已经发生。Hass等[25]的研究提及,对于三胎妊娠,早期经阴道减至双胎,与自然双胎结局类似。2016年的一项研究提示,早期经阴道减胎与中期经腹减胎临床妊娠结局相似[25-26]。Kim等[27]研究则认为,中期经腹减胎较早期经阴道减胎更有优势,可以降低手术相关流产风险,改善妊娠结局。保留胎儿数目即减至双胎与减至单胎哪一种围产结局更好也一直是三胎减胎争议的问题之一。Zemet等[28]对268例三胎孕中期经腹减胎进行研究发现,减至单胎组临床结局更佳 。但上述研究未提及三胎的绒毛膜性,也未提及减胎方式,因此针对三胎绒毛膜性的复杂性,临床管理充满挑战。

2.1 三绒毛膜三胎妊娠

对于三胎妊娠,既往有研究认为保留单胎临床围产结局更佳,但是对于三绒毛膜三胎,更多学者认为,减至单胎与减至双胎相比,增加了24周前流产率[29-30]。这可能与胎儿宫内死亡后,子宫内被减胎儿组织过多,坏死物质释放,诱发宫缩引起流产。因此保留双胎更有利于围产结局。最近的一篇meta分析提出三绒毛膜三胎经腹减至双胎与期待治疗相比,早产率显著降低(17.3%,50.2%),但是两者流产率并无差异[31]。考虑到胎儿存活率的问题,后期发现胎儿畸形或染色体异常进一步减胎的问题,减至双胎可行性更强。对于三绒毛膜三胎目前首选KCl减胎至单胎或双胎[30-31]。

2.2 含单绒毛膜的三胎妊娠

对于DC三胎,期待治疗流产率相对较高,这主要与DC的特性有关,减胎可明显改善预后。目前主要的减胎方式有3种：RFA减胎术减去MC中的一胎；KCl减去MC双胎部分；保留MC双胎部分,减去独立胎盘的胎儿[31-32]。考虑到MC双胎特有并发症的高发生率,如无独立胎盘的胎儿合并胎儿畸形的情况,第3种方法鲜有中心采用。2017年的一项研究将DC三胎一胎畸形实施MC双胎之一激光消融减胎,与期待治疗及注射KCl相比,其流产率及早产率更低,但是将近一半会发生术后MC双胎另一胎儿的死亡[30]。因此有学者为避免术后存活MC胎儿死亡或神经系统的损伤,提出仅保留一胎,减去MC双胎部分。在一个小样本的研究中,减去MC双胎仅保留一胎与期待妊娠相比,可显著延长分娩孕周(38.7周,32.8周),但是24周前流产的风险亦相对较高[33]。但在射频消融术日益发展的今天,选择性MC一胎减胎成为越来越多的推荐。Morlando等[34]对331例DC三胎期待及减胎后的回顾性研究发现,胎儿流产率/极早产率(24～31＋6周)期待妊娠为8.9%/33.3%；保留独立胎盘胎儿14.5%/5.5%；保留独立胎及MC一胎为8.8%/11.8%；保留MC双胎23.5%/17.6%；因此,射频减胎对于含MC成分三胎不失为一种值得推荐的方案。但总体而言,对于含MC三胎减胎方案的选择,目前仍缺乏大数据研究,且尚无胎儿远期预后的评估,对于哪种方法能更好地改善妊娠结局,需要更大样本的研究进一步证实。

3 四胎及以上减胎

对于四胎及以上高序多胎妊娠,减胎是非常必要的,可以很大程度改善妊娠结局。关于减胎时机问题,2016年Hass等[26]提出四胎及以上的多胎妊娠孕早期(6～8周)经阴道减胎较孕中期(孕11～13＋6周)经腹减胎,32周前早产的风险显著增高。2019年Kim等[27]的一项研究亦支持孕中期减胎可改善胎儿预后的结论。此外,对于含有MC的四胎妊娠,减去单绒部分可提高胎儿总体存活率,延长分娩孕周[35]。对于需射频减胎的四胎妊娠,由于射频操作的时间过长、热释放对胎儿造成的组织损伤,可考虑分期减胎。对于保留胎儿的数目,大部分研究支持保留至双胎妊娠结局更佳的结论[31,36]。

4 减胎与胎膜早破

营救性减胎有时可用于DC双胎中一胎发生胎膜早破者,对孕早、中期非感染性胎膜早破,当一胎儿发生胎膜早破(＜24w),与期待治疗相比,对该胎儿进行减胎,可以显著改善另一个胎儿的妊娠结局[37]。这可能因为减胎后,该胎儿不再产生羊水,宫腔压力减小,宫颈黏液栓逐渐形成,胎位随孕周改变,上述因素可能降低感染的发生率。

有时亦可出现减胎后被减胎胎膜早破的现象,此时在严密观察孕妇感染征象的基础上密切期待治疗,可获得较好的临床结局[38]。但减胎孕周与胎膜早破发生时间的相关性研究尚缺乏,仍需大样本研究。

5 多胎减胎后分娩时机

减胎后分娩时机的选择在临床管理上尚属空白区。学界关于多胎妊娠一胎宫内死亡的研究中提及,胎儿分娩及干预的时间取决于宫内死亡的时间及绒毛膜性。孕早期的一胎宫内死亡,可自溶吸收或者形成纸样儿,孕周越大,对另一胎儿的影响越大。DC双胎一胎孕中期宫内死亡,若无产科干预指征,通常不建议38周前终止妊娠。MC双胎一胎孕晚期宫内死亡,由于异常胎盘的吻合,一胎宫内死亡可能增加了另一胎儿死亡以及脑损伤的风险,但是由于死亡时机不明(即黄金2h反向灌注时间),因此也不建议在对34周前发生的宫内死亡立刻终止妊娠[39]。对于医源性减胎,发生胎膜早破、感染的可能性较大,早产发生率较高[40],但仍有大量减胎术后继续妊娠导致延期分娩的问题,其足月后是否仍像普通单胎妊娠一样进行管理值得商榷,因此提出一个合适的时间计划分娩有重要意义：①被减胎儿残留坏死组织,炎性细胞及释放炎症因子可能会对存活胎儿产生不良影响,如发生存活胎儿血栓事件、宫内慢性感染等；②亦有导致孕妇凝血功能改变的报道[41],可能会增加产后出血以及产褥病率等。

6 不同绒毛膜性减胎后妊娠管理

减胎后可发生诸如胎膜早破、早产、流产、感染等并发症,因此术后可适当使用抗生素及宫缩抑制剂,根据病情,可1～2周随访B超。MC多胎妊娠比DC多胎妊娠更具复杂性,减胎后可对另一胎儿行MR检查以排除神经系统病变等。值得重视的是,对于MC多胎妊娠,减胎后其风险可能持续至出生,因此严密的妊娠管理仍需大量基于循证医学的诊疗规范。

总而言之,多胎妊娠减胎对改善母胎结局有较好的临床意义。但是由于存在手术失败、术后保留胎儿流产、感染的风险,以及不能完全除外保留胎儿潜在异常等不确定因素,减少多胎妊娠的发生才是重中之重。对于辅助生殖而言,提倡单胚移植,改进体外培养技术已成为业内共识。随着减胎技术以及减胎方法不断改善,相信减胎后存活胎儿的预后亦会不断改善,但仍需关注减胎指征以及减胎的伦理学问题。