美罗培南与利奈唑胺治疗颅脑手术并颅内感染患者临床疗效的对比研究

陶智，王梦旻，潘震华

颅脑手术会破坏脑外围组织、血-脑脊液屏障，患者免疫功能降低时易导致病原菌侵犯颅内并诱发感染［1］。目前临床已意识到预防感染的重要性，包括改善手术室卫生、加强感染监测等，但颅脑手术后感染风险依然较高，其中颅内感染可导致患者住院时间延长、医疗费用增加、影响患者预后等，严重者甚至会出现死亡［2-3］。目前治疗颅内感染所用的抗菌药物极易对肝、肾功能造成不同程度损伤，且药物作用靶点单一、耐药性增强等导致治疗效果不理想，因此探索一种科学有效的颅内感染治疗方案尤为重要［4］。本研究旨在比较美罗培南与利奈唑胺治疗颅脑手术并颅内感染患者的临床疗效，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2016 年2 月—2017 年12 月武汉市黄陂区人民医院收治的颅脑手术并颅内感染患者81 例，均符合颅脑手术并颅内感染的诊断标准［5］：术后体温＞38 ℃；术后3～10 d 出现恶心呕吐、意识障碍等；白细胞计数（WBC）＞10×109/L；脑脊液细菌培养结果为阳性，脑膜刺激征阳性。排除标准：（1）对本研究所用药物过敏或近期采用其他药物治疗者；（2）合并严重肝肾功能不全、心脏疾病者；（3）未留置脑室外引流管者；（4）存在颅脑手术禁忌证或治疗依从性差者；（5）临床资料不完整者。采用随机数字表法将所有患者分为对照组（n=40）和观察组（n=41）。对照组患者中男22 例，女18 例；年龄24～72 岁，平均年龄（48.2±3.5）岁；基础疾病：高血压脑出血17 例，颅脑损伤20 例，颅内肿瘤3例。观察组患者中男23 例，女18 例；年龄25～73 岁，平均年龄（48.6±3.8）岁；基础疾病：高血压脑出血16 例，颅脑损伤21 例，颅内肿瘤4 例。两组患者性别（χ2=0.010）、年龄（t=0.492）、基础疾病（χ2=0.017）比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本研究经武汉市黄陂区人民医院医学伦理委员会审核批准，所有患者签署知情同意书。

1.2 方法 两组患者术后均转入重症医学科监护室，给予营养支持、控制血压及血糖、营养神经、脱水等对症治理。在对症治疗基础上，对照组患者给予利奈唑胺〔Pfizer Pharmaceuticals LLC（美国）生产，进口药品注册证号：H20130609〕600 mg 静脉注射，1 次/12 h，持续治疗8 d；观察组患者给予美罗培南（深圳华药南方制药有限公司生产，国药准字H20113022）1 000 mg 静脉注射，1 次/8 h，持续治疗8 d。

1.3 观察指标

1.3.1 临床总有效率 参照《抗菌药物临床研究指导原则》［6］评价两组患者临床疗效：治疗后患者发热、恶心呕吐、意识障碍等临床症状及体征消失，实验室检查、病原学检查结果基本恢复正常为治愈；治疗后患者发热、恶心呕吐、意识障碍等临床症状及体征明显改善，实验室检查、病原学检查结果中有1 项未恢复正常为显效；治疗后患者发热、恶心呕吐、意识障碍等临床症状及体征得到有效缓解，实验室检查、病原学检查结果均未恢复正常为有效；未达到以上标准者为无效。临床总有效率=（治愈例数+显效例数+有效例数）/总例数×100.0%。

1.3.2 炎性因子 分别于治疗前后抽取两组患者清晨空腹静脉血6 ml，5 000 r/min 离心30 min（离心半径30 cm），分离血清并置于-65 ℃冰箱中保存待检，红细胞沉降率（ESR）采用魏氏（westergren）法测定；降钙素原（PCT）采用双抗体夹心免疫化学发光法半定量快速实验法检测，试剂盒由德国罗氏公司提供；反应蛋白（CRP）采用全自动免疫透视比浊法检测，试剂盒由美国Beckan 公司提供。

1.3.3 不良反应 观察两组患者治疗期间不良反应发生情况。

1.4 统计学方法 采用SPSS 20.0 统计学软件进行数据分析，年龄、炎性因子属计量资料，以（±s）表示，采用两独立样本t 检验；性别、基础疾病、不良反应发生率和临床总有效率属计数资料，采用χ2检验。以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者临床总有效率比较 观察组患者临床总有效率为90.6%，高于对照组的80.0%，差异有统计学意义（χ2=3.410，P=0.045，见表1）。

2.2 两组患者治疗前后炎性因子比较 两组患者治疗前ESR、PCT、CRP 比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；观察组患者治疗后ESR、PCT、CRP 低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05，见表2）。

2.3 两组患者不良反应发生率比较 治疗期间对照组患者不良反应发生率为12.5%，观察组患者为9.8%，两组患者治疗期间不良反应发生率比较，差异无统计学意义（χ2=0.002，P=0.969，见表3）。

表1 两组患者临床总有效率比较〔n（%）〕Table 1 Comparison of total clinical effective rate between the two groups

表2 两组患者治疗前后炎性因子比较（±s）Table 2 Comparison of the inflammatory cytokines between the two groups before and after treatment

表2 两组患者治疗前后炎性因子比较（±s）Table 2 Comparison of the inflammatory cytokines between the two groups before and after treatment

注：ESR=红细胞沉降率，PCT=降钙素原，CRP=C 反应蛋白

组别 例数 ESR（mm/1 h） PCT（g/L） CRP（mg/L）治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后对照组 40 48.22±11.12 32.14±5.63 1.27±0.58 0.89±0.12 15.63±3.78 10.52±2.10观察组 41 48.16±11.03 19.52±5.13 1.25±0.62 0.48±10.09 15.59±2.65 7.15±1.88 t 值 0.024 10.550 0.150 17.424 0.055 7.614 P 值 0.490 ＜0.01 0.441 ＜0.01 0.478 ＜0.01

表3 两组患者治疗期间不良反应发生率比较〔n（%）〕Table 3 Comparison of incidence of adverse reactions between the two groups during treatment

3 讨论

多种颅脑病变需通过手术治疗，但术后诸多因素会影响患者治疗效果。颅内感染是颅脑手术常见并发症之一，行颅脑手术患者颅底脑池、大脑表层极易形成无效腔，加之脑脊液内免疫球蛋白含量较低，在一定程度上促进了细菌的生长和繁殖［7-8］。近年来，广谱抗菌药物的不合理应用导致耐药菌株数量不断增加，进一步升高了颅脑手术后感染发生风险，而颅内感染处理不当可导致患者遗留神经功能损伤甚至死亡。高婧等［9］研究表明，及时给予颅脑手术并颅内感染患者有针对性的抗菌药物治疗是促进患者良好转归、改善患者预后的关键。

对于颅内感染，临床常采用神经营养支持、维持水电解质平衡、保护脑细胞、降低颅内压等对症处理，但只能稳定病情，难以有效抑制细菌生长、繁殖［10-12］。有学者提出，针对颅内感染患者，在常规对症治疗基础上联合抗菌药物可能有效杀灭细菌并抑制细菌增殖，但抗菌药物的选择一直是神经外科医师争议的重难点［13］。有调查结果表明，行颅脑手术患者颅内感染的常见病原菌为革兰阳性球菌，其中耐甲氧西林葡萄球菌占比较高，部分患者出现了万古霉素的耐药菌株［14］。国外一项研究结果显示，从颅内感染患者脑脊液分离出的病原菌中革兰阳性球菌占比最大，其中耐甲氧西林葡萄球菌、耐甲氧西林凝固酶葡萄球菌检出率分别为74.34%、80.73%［15］。另外，血-脑脊液屏障是位于血液和脑组织之间的屏障系统，普通抗菌药物常难以达到预期治疗效果，因此在选择抗菌药物时要充分考虑其穿透血-脑脊液屏障的能力。现阶段临床常用的颅脑感染控制药物中氯霉素、甲硝唑、利奈唑胺能够直接穿透血-脑脊液屏障，美罗培南、万古霉素、磷霉素等药物在大剂量时可部分穿透血-脑脊液屏障，克林霉素、大环内酯类药物、四环素类药物则无法透过血-脑脊液屏障。临床治疗颅脑感染患者一般多凭借自身经验选择万古霉素，但该药不易穿透血-脑脊液屏障，采用直接鞘内注射虽具有“减少药物剂量、疗效稳定”等优势，但存在诱发神经毒性、医源性脑室炎的风险。

利奈唑胺是一种细菌蛋白质合成抑制剂，2000 年经美国食品药品监督管理局（FDA）批准后，其在革兰阳性球菌引起的感染治疗中得到推广、应用，且其对于耐甲氧西林葡萄球菌、肠球菌较高敏感度。研究表明，利奈唑胺能够高效穿透血-脑脊液屏障，其作用于细菌50S 核糖体亚单位可抑制mRNA 与核糖体连接，阻止70S 起始复合物形成并抑制细菌蛋白质合成，但在体内只对需氧革兰阳性菌有效［16］。美罗培南属于新一代广谱碳青霉烯类抗生素，可通过抑制细菌细胞壁的合成而发挥抗菌作用，且无论是针对革兰阳性菌还是革兰阴性菌均可较为容易地穿破细胞壁而达到作用靶点［17］。药代动力学研究发现，健康志愿者每8 h 静脉注射500 mg 美罗培南或6 h 静脉注射1 g 美罗培南均未见其在血浆和尿液中蓄积，且该药能够很好地进入大部分体液和组织中并达到有效浓度，具有“见效快、疗效持久”等优势［18］。本研究结果显示，两组患者治疗期间不良反应发生率间无统计学差异，说明与利奈唑胺相比，美罗培南并未增加颅脑手术并颅内感染患者不良反应发生风险，安全性较高。

颅脑手术并颅内感染患者的抗菌治疗除了要考虑针对致病菌的抗菌谱之外，还要重视选用能有效通过血-脑脊液屏障并能在脑脊液中达到足够抗菌浓度的药物。美罗培南属于大剂量时能部分通过或脑膜炎时能通过血-脑脊液屏障的抗菌药物，故本研究中美罗培南剂量为1 000 mg。本研究结果显示，观察组患者临床总有效率为97.5%，高于对照组的80.0%，说明与利奈唑胺相比，美罗培南可更有效地提高颅脑手术并颅内感染患者临床总有效率，分析其原因可能与美罗培南对需氧、厌氧革兰阳性菌均较敏感有关。为进一步明确利奈唑胺与美罗培南的应用效果，本研究检测了两组患者治疗前后炎性因子，结果显示，观察组患者治疗后ESR、PCT、CRP 低于对照组，说明与利奈唑胺相比，美罗培南能更有效地减轻颅脑手术并颅内感染患者炎性反应。本研究结果与屈洪艳等［19］研究结果相似，但屈洪艳等［19］还对颅脑手术并发感染患者的神经功能、生活质量进行了评估，结果发现，美罗培南可有效改善患者神经功能、生活质量。此外，为保证美罗培南用药安全，临床应用时还需注意以下几点：加强药物不良反应监测，出现异常应及时处理；对碳青霉烯类抗生素、青霉素类或其他β-内酰胺类抗生素过敏者应慎用；肝肾功能不全者注意肝功能变化［20］。

综上所述，与利奈唑胺相比，美罗培南可更有效地提高颅脑手术并颅内感染患者临床总有效率并减轻患者炎性反应，且未增加不良反应发生风险；但有关利奈唑胺在血-脑脊液屏障中的通透性研究报道较少见，本研究亦未对两种药物的血-脑脊液屏障透过率进行对照分析，结果结论仍需进一步探讨。

作者贡献：陶智进行文章的构思与设计、研究的实施与可行性分析、结果的分析与解释、撰写论文并负责文章的质量控制及审校；王梦旻进行数据收集、统计学处理并负责论文的修订；潘震华进行数据整理，文章整体负责，监督管理。

本文无利益冲突。