34 例人类免疫缺陷病毒感染合并神经梅毒患者的临床特征、诊断及治疗分析

徐春华，池云，陈伟，胡志亮

神 经 梅 毒（neurosyphilis，NS） 指 梅 毒 螺 旋 体（treponemapallidum，TP）侵犯神经系统而导致脑膜、脑实质、脑血管、脊髓等损伤的一组临床综合征。随着近年梅毒患者数量增多，NS 发病率呈逐年升高趋势。梅毒感染途径与人类免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）相似，男同性恋人群梅毒患病率较高［1］，而梅毒可增加HIV 病毒载量，降低HIV 感染患者CD4+细胞分数，但梅毒、HIV 感染患者神经系统感染风险均较高。研究表明，梅毒合并HIV 感染患者NS 发生率高于未合并HIV 感染者［2］。本研究旨在分析HIV 感染合并NS 患者的临床特征、诊断及治疗，以期为提高临床对该类患者的早期诊断及治疗水平提供参考。

1 对象与方法

1.1 诊断标准 （1）NS 诊断标准：①脑脊液快速血浆反应素环状卡片试验（RPR）阳性；②脑脊液梅毒螺旋体明胶凝集试验（treponema pallidum particle agglutination test，TPPA）阳性且脑脊液蛋白含量升高（＞500 mg/L）、白细胞计数升高（＞20×109/L）；梅毒血清学RPR 试验阳性且符合上述任意条件即可确诊，仅符合②者为可疑NS［3-5］，但在无法进行性病研究实验室实验（VDRL）情况下可采用RPR 替代诊断NS［4］。（2）HIV 感染诊断标准：HIV 抗体阳性。

1.2 研究对象 选取2012—2018 年在南京市第二医院感染科住院的HIV 感染合并梅毒患者172 例，筛出HIV 感染合并确诊及疑似NS 患者34 例。排除标准：（1）合并隐球菌、结核分枝杆菌感染及其他颅内感染者；（2）脑脊液检查正常及单纯脑脊液TPPA 阳性者。

1.3 观察指标 回顾性分析所有患者一般资料（包括性别、年龄、感染途径、治疗史、HIV 感染情况、症状）、疾病分型及其临床表现、入院原因，并分析患者血清学、脑脊液及影像学检查结果，治疗方法及预后。

1.4 统计学方法 应用SPSS 22.0统计学软件进行描述性分析。

2 结果

2.1 一般资料 34 例患者中男33 例（占97.1%），女1 例（占2.9%）；平均年龄（39.4±11.6）岁；感染途径：同性冶游17例（占50.0%），异性冶游5 例（占14.7%），同性冶游伴吸毒1 例（占2.9%），其他11 例（占32.4%）；治疗史：驱梅治疗14 例（占41.2%），高效抗逆转录病毒治疗（HAART）10 例（占29.4%）；HIV 感染情况：CD4+细胞数目＜350 个/μl 者23 例（占67.6%），机会性感染12 例（占35.3%）；症状：有症状14 例（占41.2%），无症状20 例（占58.8%）。

2.2 疾病分型及其临床表现、入院原因 14 例有症状患者疾病分型：脑膜型8 例（占23.5%），临床表现为头晕2 例，听力下降2 例，精神障碍2 例，头痛1 例，下肢麻木1 例，记忆力减退1 例，视力下降1 例；脑膜血管型2 例（占5.9%），临床表现为肢体麻木1 例，头晕1 例；脑实质型4 例（占11.8%），临床表现为头痛1 例，头晕1 例，记忆力减退1例，痴呆1 例。20 例无症状患者入院原因：Ⅱ期梅毒4 例（占11.8%），其中合并骨梅毒1 例；门诊苄星青霉素驱梅治疗效果欠佳7 例（占20.6%）；初诊梅毒筛查NS 11 例（占32.4%）。

2.3 血清学、脑脊液及影像学检查结果

2.3.1 血清RPR 滴度 34 例患者血清RPR 滴度为1:1～1:256，其中血清RPR 滴度≥1:32 者18 例（占52.9%），见表1。

表1 34 例HIV 合并确诊及疑似NS 患者血清RPR 滴度（例）Table 1 Serum RPR titer of the 34 HIV infection patients merged with confirmed or suspected NS

2.3.2 脑脊液检查结果 34 例患者脑脊液TPPA 均为阳性（占100.0%），脑脊液RPR 阳性者13 例（占38.2%），脑脊液白细胞计数升高者7 例（占23.5%），脑脊液蛋白含量升高者19 例（占55.9%）。

2.3.3 影像学检查 34 例患者中行颅脑磁共振成像（MRI）检查者30 例（占88.2%），颅脑CT 检查者2 例（占5.9%）。颅脑MRI检查异常者13例（占43.3%），其中表现为缺血灶4例，累及部位包括额叶（3 例）、颞叶（1 例），以点状缺血灶为主；腔隙性脑梗死3 例，累及部位包括基底核区（1 例）、半卵圆中心（2 例）；颅内软化形成3 例，累及部位包括基底核区（3例）、放射冠区（1 例）、半卵圆中心（3 例）；脑萎缩2 例；右侧额叶深部团状不均长信号影1 例。颅脑CT 检查结果主要表现为基底核区、放射冠区、颞叶区团块状高密度影。

2.4 治疗方法 33 例（占97.1%）患者采用水剂青霉素G（华东制药股份有限公司生产，国药准字H13020657）1 800万～2 400 万U/d，持续治疗10～14 d，而后给予卞星青霉素（华东制药股份有限公司生产，国药准字H20044727）240 万U/次，1 次/周，持续治疗1～3 周；1 例（占2.9%）患者因对青霉素过敏而采用头孢曲松钠（上海罗氏制药有限公司生产，国药准字H10983036）2 g 静脉滴注，2 次/d，持续治疗14 d。

2.5 预后 21 例患者完成3 个月～2 年随访，其中17 例（占81.0%）治疗后2 年内血清RPR 滴度下降4 倍及以上，7 例（占33.3%）脑脊液RPR 及TPPA 转阴；9 例（占42.9%）症状改善，1 例（占4.8%）遗留神经系统损伤但血清学改善，2 例（占9.5%）伴有精神异常者症状有所改善。

3 讨论

梅毒各期均可出现中枢神经系统改变［6］，其中NS 临床表现复杂且部分患者无症状，增加了NS 早期诊断难度，而HIV 感染合并NS 患者的临床表现及诊断更复杂［7］。研究表明，HIV 感染合并梅毒患者神经系统感染发生风险较高［8］。本研究结果显示，HIV 合并梅毒患者NS 发生率为19.8%（34/172），与既往研究结果一致［9］，究其原因可能为：HIV 感染患者免疫功能低下，机体TP 清除能力下降。

VDRL 是一种可明确诊断NS 的标准实验［5］，在无法进行VDRL 的情况下一般采用脑脊液RPR 作为替代试验，但脑脊液各反应素含量低于血浆，30%～70%的NS 尤其是无症状、晚期梅毒及合并HIV 感染患者脑脊液RPR 阴性，漏诊、误诊可能性大，因此脑脊液RPR 试验阴性亦不能排除NS，需结合脑脊液白细胞计数、蛋白含量等指标进行综合评判。

多数HIV 感染患者脑脊液白细胞计数、蛋白含量轻度升高［10］，因此HIV 感染合并NS 的诊断标准需更加严谨。本研究参照2018 年美国AIDS 机会性感染治疗指南［4］、2016 年《世界卫生组织梅毒螺旋体（梅毒）的治疗指南》［5］及《2015 美国疾病控制中心性传播疾病（梅毒）治疗指南》［11］区别无症状及仅脑脊液TPPA 阳性与HIV 抗体阴性者，进而提高HIV感染患者NS 诊断特异性。本研究结果显示，34 例患者脑脊液TPPA 均为阳性，而脑脊液RPR 阳性率仅为38.2%，部分患者脑脊液白细胞计数及脑脊液蛋白含量升高，表明HIV 感染合并梅毒患者需结合脑脊液白细胞计数、蛋白含量等指标以提高NS 诊断率。

HIV 感染合并梅毒患者应考虑腰椎穿刺术以排查NS［4，11］，而男性，血清RPR 滴度＞1:32，神经、精神症状及HIV 感染程度（CD4+细胞数目≤350 个/μl）是HIV 感染合并NS 患者的独立危险因素［12-13］。本研究结果显示，血清RPR 滴度≥1:32 者占52.9%，CD4+细胞数目≤350 个/μl 者占67.6%，且无症状NS 发生率为58.8%，可见HIV 感染合并NS 患者漏诊可能性大，需更多指标联合诊断。本研究结果还显示，30 例行颅脑MRI 检查患者中MRI 检查异常者13 例（占43.3%），提示MRI 可作为HIV 感染合并梅毒患者行腰椎穿刺术前NS 筛查手段，尤其对年轻且无心血管疾病患者具有辅助诊断意义。

青霉素是治疗NS 的首选药物［11］，但HIV 感染合并NS患者是否需加大剂量或延长疗程尚不完全明确。MOULTON等［14］研究表明，青霉素治疗NS 所致认知功能损伤患者短期疗效良好，但尚缺乏足够证据证实该药对认知功能损伤患者有长期疗效。本研究经3 个月～2 年随访发现，9 例患者（占42.9%）症状改善，1 例患者（占4.8%）遗留神经系统损伤但血清学改善，2 例患者（占9.5%）伴精神异常但症状有所改善，究其原因为青霉素无法修复实质性血管、脑、脊髓等病变。有研究表明，HAART 可有效降低HIV 病毒载量，提升CD4+细胞数目，进而降低NS 发生率［1］，本研究中1 例患者曾接受HAART。

综上所述，HIV 感染合并NS 患者临床表现复杂，以无症状NS 多见，需结合血清学、脑脊液及影像学检查进行综合判断，而NS 的治疗仍首选青霉素；但本研究并未完成所有HIV 感染合并梅毒患者的筛查，且腰椎穿刺术指征并未统一，大部分门诊未做腰椎穿刺术的梅毒患者的NS 流行状况未知，存在一定选择性偏倚，因此今后还需扩大样本量、延长随访时间并对HIV 感染合并NS 患者进行更细化的分层分析。