英夫利昔联合美沙拉嗪治疗IBD效果及不良反应

申 明， 任宏飞， 张铭光

四川大学华西医院消化内科，四川 成都 610041

炎症性肠病(IBD)是主要累及肠道的特发性炎症性疾病，溃疡性结肠炎(UC)和克罗恩病(CD)是主要的IBD疾病。IBD治疗方法以内科传统药物治疗方案为主，如5-氨基水杨酸制剂、糖皮质激素、免疫抑制剂等[1]。美沙拉嗪作为一种5-氨基水杨酸制剂，常用于治疗IBD，主要作用在于抑制肠壁炎症，临床应用效果显著[2]。近年来生物制剂临床应用广泛，有学者发现，英夫利昔单抗可有效诱导和维持IBD的临床缓解，促进黏膜愈合，提高患者的生活质量[3]。基于此，本研究探究英夫利昔联合美沙拉嗪治疗IBD效果，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料纳入2017年10月至2018年10月收治的120例IBD患者作为研究对象(见表1)。纳入标准：符合IBD诊断标准[4]者；中-重度活动性IBD者；患者知情同意；医院伦理审核通过。排除标准：器质性肠道疾病者；其他感染性疾病者；妊娠期和哺乳期妇女；有明确本组药物禁忌证者。两组一般资料比较,差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

表1 两组一般资料对比

1.2 治疗方法两组均予以美沙拉嗪(生产企业：葵花药业集团佳木斯鹿灵制药有限公司，规格：0.25 g，批准文号：国药准字H19980148)治疗，1 g/次，3次/d，口服。观察组在此基础上增加英夫利昔(生产企业：瑞士 Cilag AG，规格：100 mg/支，批准文号：S20171001)治疗，初始剂量5 mg/kg，静脉注射，首次给药后的2周、6周、8周分别再次予以5 mg/kg。

1.3 评估方法治疗前、治疗2个月后均采集患者新鲜粪便送检，置于肠道菌群琼脂培养基中，对消化球菌、肠球菌、乳酸杆菌等分别采用厌氧和需氧培养基，取菌落培养结果计算菌群数量，单位为CFU/g，对数形式表示。治疗前、治疗2个月后均采集患者外周静脉血，3 500 r/min,离心5 min,离心后分离血浆进行检测，使用西门子ADVIA1800型全自动生化分析仪测定C反应蛋白(CRP)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)水平，使用普朗医疗PUC-2068A型自动血沉仪测定血沉(ESR)水平，使用光电MEK-6420P型自动血细胞分析仪测定血红蛋白(HB)、白蛋白(ALB)水平。

1.4 评估标准临床疗效分为显效(症状消失，复查结肠镜显示黏膜恢复正常或无活动性炎性反应)、有效(症状基本消失，复查结肠镜显示黏膜轻度炎性反应)、无效(症状无改善，复查结肠镜显示黏膜无改变甚至加重)3级，总有效率(%)=(显效+有效)/总例数×100%[5]。简化CD活动指数(CDAI)根据患者一般情况、腹痛、腹泻等症状体征及并发症进行评估，总分0～12分，得分越高疾病严重程度越高，得分<4分为病情缓解[6]；简化UC活动指数(CAI)根据患者一般情况、排便次数、黏液血便等症状体征进行评估，总分0～16分，得分越高疾病严重程度越高，得分<4分为病情缓解[7]。营养状况主观综合评估(SGA)[8]将营养状况分为A(营养正常)、B(中度营养不良)、C级(重度营养不良)，营养不良率(%)=(B+C)/总例数×100%。

2 结果

2.1 临床疗效观察组治疗2个月后总有效率较对照组高，差异有统计学意义(P<0.05)；两组UC、CD治疗有效率对比差异均无统计学意义(P>0.05)(见表2、表3)。

表2 临床疗效

表3 不同疾病治疗有效率

2.2 疾病活动度治疗后，两组CDAI和CAI得分均低于治疗前(P<0.05)，观察组降幅均大于对照组(P<0.05) (见表4)。

2.3 肠道菌群治疗2个月后，两组消化球菌、肠球菌、双歧杆菌数量低于治疗前(P<0.05)，乳酸杆菌数量高于治疗前(P<0.05)，观察组变动幅度大于对照组(P<0.05)(见表5、图1A)。

2.4 血清炎症因子治疗2个月后，两组CRP、TNF-α、ESR低于治疗前(P<0.05)，观察组较对照组降幅大(P<0.05)(见表6、图1B)。

表4 CDAI和CAI得分

注：与同期对照组比较，①P<0.05；与同组治疗前比较，②P<0.05。

表5 肠道菌群 lgN/g

注：与同期对照组比较，①P<0.05；与同组治疗前比较，②P<0.05。

表6 血清炎症因子

注：与同期对照组比较，①P<0.05；与同组治疗前比较，②P<0.05。

2.5 营养状况治疗2个月后，两组HB、ALB高于治疗前(P<0.05)，营养不良率均低于治疗前(P<0.05)，观察组变动幅度大于对照组(P<0.05)(见表7、图1C)。

2.6 两组药物不良反应率对比观察组发生1例轻微红疹、1例恶心不适、1例肝功能指标短暂升高，不良反应率5.00%(3/60)；对照组发生1例恶心不适，不良反应率1.67%；两组对比，差异无统计学意义(χ2=1.035，P=0.309)。

2.7 随访情况两组患者均随访6个月，观察组共有47例患者获得随访资料，对照组共有50例患者获得随访资料。随访过程中未发现复发病例。

表7 营养状况

注：与同期对照组比较，①P<0.05；与同组治疗前比较，②P<0.05。

图1 各组治疗后肠道菌群、血清炎症因子水平、营养状况

3 讨论

美沙拉嗪是目前临床常用的5-氨基水杨酸制剂，相关文献指出，5-氨基水杨酸制剂是治疗轻中度UC的一线药物，但对CD的疗效有较大争论[9]。因此，IBD临床治疗方案仍有可改进之处。英夫利昔治疗中-重度UC的疗效确切[10]。同时，陈禾凤等[11]研究显示，英夫利昔可显著增加CD患者体质量、降低ESR、改善黏膜预后，疗效明确，总体安全性也良好。故本研究分析英夫利昔联合美沙拉嗪联合治疗的效果，以期为临床治疗提供参考。

本研究结果显示，观察组治疗2个月后治疗总有效率更优，但美沙拉嗪单用及联合英夫利昔治疗IBD对比差异无统计学意义。但本研究样本量较小，仍需大样本量研究以进一步明确结论科学性。炎性因子在IBD发病中起关键作用，有文献指出，跨膜型TNF-α在引起肠道炎症方面起主要作用，中和跨模型TNF-α能够诱导T细胞凋亡，有效抑制小鼠实验性结肠炎发生[12]。美沙拉嗪pH依赖释放的微丸颗粒在肠道碱性环境中释放出5-氨基水杨酸，在肠腔局部发挥作用[13]。美沙拉嗪能抑制前列腺素、白三烯等释放，阻止巨噬细胞表达，进而使促炎症因子水平降低；同时也有利于清除氧自由基、减轻机体氧化应激损伤[14]。而英夫利昔可特异性结合TNF-α，竞争性抑制TNF-α与受体结合，控制TNF-α高表达产生的损伤及继发炎性反应[15]。故美沙拉嗪联合英夫利昔能通过多种机制调节IBD患者机体炎性反应，促进其肠道黏膜修复。本组数据也显示，观察组治疗后CRP、TNF-α、ESR等血清炎性指标水平均明显降低，与既往相关研究结果相符。

本研究结果显示，两组患者经治疗后，其肠道菌群数量出现趋向一致的变化，消化球菌、肠球菌、双歧杆菌数量降低，乳酸杆菌数量升高，且观察组变化程度更大。这说明两组治疗方案均有利于调节IBD患者肠道菌群结构，但美沙拉嗪联合英夫利昔在此方面也具有一定优势。IBD疾病普遍存在较高的营养风险，本研究发现，两组经治疗后HB、ALB水平均高于治疗前，且营养不良率明显降低，且观察组患者各营养指标均优于对照组，考虑与英夫利昔联合方案能更有效控制机体炎性反应和改善肠道菌群结构有关。在用药安全性方面，联合治疗方案不良反应率均高于美沙拉嗪单用，但两组间差异无统计学意义，联合治疗方案安全有效。

总之，美沙拉嗪联合英夫利昔能提高IBD治疗有效率，控制其血清炎性因子水平，有利于改善患者肠道菌群结构和营养状况。