冠心病介入治疗相关造影剂肾病防治的研究进展

胡美娟，王 磊，宫剑滨，鄢高亮，汤成春，东南大学医学院，江苏 南京 0009；中国人民解放军东部战区总医院心内科，江苏 南京 000；东南大学附属中大医院心内科，江苏 南京 0009

在中国每年约有700 000人行冠状动脉介入手术，包括冠状动脉造影及PCI治疗，其中大多数患者均存在造影剂肾损伤的高危因素[1]。造影剂肾病（CIN）发生率为1%～30%，大多数CIN病程具有自限性且肾功能的急性损伤在10 d内可自行恢复，但任其发展会增加患者死亡率、住院时间、肾脏及心血管不良事件的发生率[2]。本文主要介绍当前冠状动脉介入术后造影剂肾病防治的研究进展。

1 CIN定义

有学者提出造影剂肾病的概念：应用造影剂后48～72 h内血清肌酐水平较基线增加0.5 mg/dL（44.2 μmol/L）或相对值升高25%，并排除其他可能引起肾损害的原因[3]。在最新的研究中，美国放射学会推荐使用造影剂诱导的急性肾损伤来定义造影剂肾病：应用造影剂后48 h内血清肌酐水平较基线值高出0.3 mg/dL（26.5 μmol/L）或7 d内血清肌酐水平比基线值高出50%，或尿量下降至0.5 mL/(kg·h)以下超过6 h[4]。

2 危险因素

2.1 患者因素

已存在的慢性肾脏疾病、老年、糖尿病、代谢综合征、高血压、多发性骨髓瘤、进行性心脏衰竭、贫血、低蛋白血症、脱水、近期低血压、高尿酸血、血管疾病史、化疗、移植、联用二甲双胍、利尿剂或非甾体类抗炎药物。在上述危险因素中，已存在慢性肾脏疾病是CIN最重要、最常见的危险因素[5-6]。

2.2 手术操作因素

急诊冠状动脉介入手术后造影剂肾病的发病率明显高于非急诊手术，而介入路径经桡动脉或股动脉对CIN发病率的影响仍存在争议[7-9]。

2.3 造影剂因素

2.3.1 造影剂用量 肾功能损害的风险随着造影剂用量的增加而增加，有研究统计了造影剂用量（V，mL）与肌酐清除率（CrCl，mL/min）的比值，认为V/CrCl＞3.7是CIN的独立危险因素[10]。

2.3.2 造影剂渗透压 目前造影剂按3方面分类：离子或非离子、单体或二聚体型、渗透压（高渗1500～1800 mOsm/kg、 低 渗 500～900 mOsm/kg、 等 渗 290 mOsm/kg）。离子-单体型作为第一代造影剂属于高渗型，目前仅限于用于非血管造影，如输尿管-膀胱造影术。离子-二聚体型、非离子-单体型均属于低渗型，然而其渗透压仍是血浆渗透压的2～3倍，以碘海醇为代表。非离子-二聚体型属于等渗型，它们的渗透压相当于血浆，以碘克沙醇为代表[11]。理论上说等渗造影剂的肾脏损害作用应较其他类型的更小，但目前研究表明等渗造影剂与低渗造影剂对CIN发生率并没有显著差异，需要进行更有力的研究来比较等渗型和低渗型造影剂对CIN的影响[12]。

3 病理生理机制

3.1 肾小管缺血、缺氧损伤

CIN的发病机制、病理生理学尚不完全清楚。在休息时约25%的心输出量到达肾脏，其中大部分到达皮质层，髓质血液循环相对受限，而髓质的低氧损伤在CIN的发生中起着关键作用。髓质中对缺氧最敏感的部位是外髓质层亨氏袢的髓袢升支粗段，该段的主动重吸收功能耗氧量大，而与直小血管距离较远摄氧受限，导致细胞缺氧和线粒体损伤最为严重。一方面造影剂使肾血流黏滞度增加可能导致肾小管间质压力的增加和肾髓质循环的减少，另一方面造影剂的渗透压越高，肾小管重吸收负荷越重，使其需氧量增加[13-14]。CIN的病理生理机制（图1）。

3.2 造影剂直接毒性作用

碘造影剂的细胞毒性作用可直接损伤肾血管内皮细胞和肾小管上皮细胞，而肾小管的浓缩作用可进一步使其毒性增强、黏稠度增加引起肾小管阻塞。这些细胞毒性作用机制包括细胞凋亡、膜蛋白的分布、细胞外钙离子的减少、DNA断裂、细胞间连接的丧失、细胞增殖障碍和线粒体功能障碍[15]。

图1 CIN病理生理机制

3.3 氧化应激损伤

肾脏缺血缺氧导致细胞组织坏死并释放大量内源性致炎因子，过度的自身无菌性炎性信号通路被激活，反过来又加重髓质缺血缺氧和氧化应激形成恶性循环，成为造影剂一过性损伤后持续进展的病理机制[16]。

4 早期损伤标志物

由于血肌酐通常在病变累及到肾小球时才升高，不能反映早期肾小管的损伤，新的肾脏早期损伤标志物被大量研究，包括中性粒细胞明胶酶相关载脂蛋白、胱抑素C、肾损伤因子-1、白细胞介素-18、肝脏型脂肪酸结合蛋白、N-乙酰-β-D-氨基葡萄糖苷酶等。由于CIN的病理机制多样及损伤部位不同，何种早期损伤标志物对CIN更具敏感性和特异性仍需要进一步研究，目前血肌酐仍是评估肾功能损伤的金标准[3]。

5 防治策略

5.1 2018年欧洲心脏病协会血运重建指南关于冠状动脉介入术后造影剂肾病的防治推荐[17]

5.1.1 Ⅰ类推荐 （1）对所有行冠状动脉造影的患者围手术期进行危险分层。Mehran评分、Gao评分、Chen评分、ACEF/AGEF评分（Age、SCr/eGFR、EF）、GRACE评分对CIN发生率、住院死亡率、透析事件、远期不良心血管事件发生都有很高的预测价值。（2）对所有行冠状动脉造影的患者充分水化。标准的水化方案：生理盐水1～1.5 mL/（kg·h）术前水化12 h，术后水化至24 h；对于有容量限制的心力衰竭患者可选用生理盐水3 mL/（kg·h）术前水化1 h，术后1 mL/（kg·h）水化6 h。（3）控制造影剂用量。造影剂总用量/GFR＜3.7，对冠状动脉介入术复杂性的预估及有经验者进行操作都有利于减少造影剂的使用。（4）应用等渗或低渗型造影剂均可。

5.1.2 Ⅱ类推荐 （1）未使用他汀患者术前应用高剂量他汀治疗。造影前至少24 h内大剂量给予瑞舒伐他汀40/20 mg或阿托伐他汀80 mg。（2）慢性肾脏病患者若造影剂用量＞100 mL应用生理盐水1 mL/（kg·h）术 前水 化 12 h， 术 后 水化 24 h（0.5 mL/（kg·h）若LVEF≤35% or NYHA＞2）。（3）严重慢性肾病或因心力衰竭而标准水化治疗不能实施的患者，可以考虑呋塞米联合水化治疗。（4）严重慢性肾病的患者，可考虑术前6 h预防性超滤，使液体置换率保持1 L/h而总液体量无丢失，生理盐水静脉水化至术后24 h。

5.1.3 Ⅲ类推荐 不推荐严重的慢性肾病患者常规行预防性血液透析。

5.2 造影剂的种类和用量

冠状动脉介入术中选择等渗型或低渗型造影剂，并控制造影剂用量＜4 mL/kg或V/CrCl＜3.7[18]。术前对手术复杂性进行预估，有经验术者进行操作及新型造影剂自动注射装置都有利于控制造影剂用量。如需再次冠状动脉造影至少48 h以后进行。鉴于在冠状动脉造影过程中进行心室造影需要使用大量造影剂，建议尽量通过其他诊治手段替代而避免使用心室造影[19-20]。

5.3 充分水化

围手术期充分水化是目前预防造影剂肾病最有效的方法，尤其是手术前水化。危险分层低危的患者可口服水化预防，中高危患者需首先权衡冠状动脉介入术的必要性，静脉水化是其首选方式[21-22]。与生理盐水（0.9%）相比碳酸氢钠（1.26%）似乎更优，因为碳酸氢钠本身是活性氧清除剂，可以将尿液转化为碱性液体，而且缺乏具有血管收缩特性的氯分子，使其具有更好的预防效果[23]。2016年一项临床试验证明，在已有肾功能不全患者中，应用碳酸氢钠水化能显著降低CIN发病率（优势比0.67，95%CI：0.47-0.96；P=0.03）[24]，然而它不能减少患者的透析率和死亡率，不能改善CIN患者的临床预后。目前综合各项临床试验的结果碳酸氢钠是否比生理盐水更有优势尚未定论[25]。

5.4 N-乙酰半胱氨酸

N-乙酰半胱氨酸具有抗氧化和血管舒张作用。一些研究结果显示使用N-乙酰半胱氨酸可以使CIN发病率降低50%，而另一些研究结果则表明这种药物的肾脏保护作用微不足道。2018年对107项相关研究结果进行荟萃分析表明，在静脉生理盐水水化的基础上联用他汀类药物及N-乙酰半胱氨酸是预防冠状动脉介入术后相关CIN最有效的方法[26]。关于N-乙酰半胱氨酸的推荐剂量研究结果也有所不同。一组研究发现N-乙酰半胱氨酸600 mg2/d与1200 mg2/d之间没有显著差异，但一项包含1677例患者的荟萃分析显示高剂量N-乙酰半胱氨酸组发生CIN的风险较低[25]。欧洲心脏病协会指南建议，单独使用N-乙酰半胱氨酸不能替代标准水化治疗。

5.5 他汀类药物

他汀类药物可以改善血管内皮功能，减少氧化应激损伤和炎症反应。一项荟萃分析显示[27]，在接受冠状动脉经皮介入治疗的患者中，短期内使用高剂量他汀类药物可以降低CIN的发生率。中国TRACKD临床研究结果表明，围手术期（术前2 d+术后3 d）给予瑞舒伐他汀10 mg较空白对照组可降低糖尿病和慢性肾病2～3期（eGFR 30～90 mL/min）患者的CIN发病率[28]。

5.6 维生素C

维生素C具有抗氧化及肾脏保护但其对冠状动脉介入术后CIN的影响目前尚无定论。研究对8项随机临床试验进行荟萃分析结果表明，维生素C对CIN的预防没有明显益处，而N-乙酰半胱氨酸联合静脉水化治疗组CIN的发病率是显著下降[25]。

5.7 血液透析和造影剂清除

造影剂主要通过肾小球滤过排出，血液透析可使60%～90%的造影剂被清除，但对于接受冠状动脉介入手术的慢性肾脏病患者来说不推荐将血液透析或血液过滤作为一种常规手段[17]。

6 总结与展望

冠状动脉介入技术的迅猛发展让无数患者获益，但CIN作为一个重要的并发症却常常被临床医生低估，在高危人群中CIN可演变为慢性、持续肾损害，增加患者死亡率、住院时间、不良肾脏及心血管事件，大大降低冠心病患者的生存质量。当前的防治措施仍十分有限，对患者的危险分层、水化方案的优化、肾脏保护药物干预、造影剂给药及清除方式的优化方面仍需要大样本、多中心合作的进一步研究。