桥接治疗卒中患者溶栓后的血管再通——再通率、预测因子与预测评分

李曼，刘丽萍，窦鑫，刘亚杰，谷鸿秋

2018年Stroke杂志刊登了一篇题目为“Post-thrombolysis recanalization in stroke referrals for thrombectomy：incidence，predictors，and prediction scores”的文章，下面就该研究做一介绍。

1 研究背景

自2015年以来，在静脉溶栓基础上进行机械取栓即桥接治疗，已成为大血管闭塞性卒中患者的标准治疗。然而，是否所有患者均需在机械取栓前行静脉溶栓治疗，仍然存在争议：①溶栓后的早期再通率尚不明确；②溶栓可能对无法再通的患者有害；③对于血管再通可能性极大的患者，没有必要再行机械取栓。该研究旨在确定机械取栓患者溶栓后早期再通率及再通的预测因素，并推导出可用于临床试验设计的早期再通预测评分。

2 研究方法

该研究应用4家具有机械取栓能力中心的数据库作为衍生队列，另外4家中心的数据库作为验证队列。纳入标准均为：①2015年5月-2017年3月由MRI或CT确诊的前循环大血管闭塞性急性卒中患者，确诊后行静脉溶栓；②静脉溶栓应用rt-PA 0.9 mg/kg；③机械取栓前行血管再通评价。

主要收集的临床数据包括：年龄、性别、血管危险因素、入院NIHSS评分、发病至开始静脉溶栓时间、开始溶栓至开始早期血管再通评价时间等。收集的影像数据包括：①血管闭塞位置，分为4类：颈内动脉T或L型闭塞，M1近端，M1远端，M2段；②血栓长度，通过磁敏感血管征（susceptibility vessel sign，SVS）来判定，SVS是在MRI-T2*上显示血栓的一个特定标志物；③病灶损伤程度应用DWIASPECTS评分评价。

早期再通评价：在所有纳入中心，患者均开始静脉溶栓后就尽可能快速地转送至行机械取栓治疗。因此，一般在为患者机械取栓而行首次颅内血管造影时进行了早期再通评价。一些病情改善或是恶化的患者，是通过CTA或MRA非侵入性血管造影来评价的。本研究采用血管早期再通失败作为结局，通过单因素和多因素分析来确定早期再通失败的独立预测因子，通过以下3个步骤来建立预测评分：

·根据衍生队列确定血管早期再通失败的独立预测因子；

·建立预测评分：基于上一步多变量分析中的回归系数大小，选择变量制订静脉溶栓阻力评分（score For Intravenous Thrombolysis Resistance，FIRE）；

·验证评分：在衍生队列进行内部交叉验证，在验证队列中进行外部验证。

对于在MRI-T2*上未显示SVS或进行了CT/CTA检查代替MRI检查的患者，应用上述步骤推导出一个相似的评分。

表1 预测早期再通失败的6分量表（FIRE-6）及4分量表（FIRE-4）

3 研究结果

衍生队列（n=633）和验证队列（n=474）的基线数据如高血压、入院NIHSS评分、发病至静脉溶栓时间、血管闭塞位置等存在显著差异。在衍生队列和验证队列中，血管早期再通率分别为19.6%（95%CI16.7%～22.9%）和17.9%（95%CI14.7%～21.6%）（P=0.49）。

在显示SVS征的患者（n=498）中，多变量分析结果显示，血管早期再通失败的独立预测因子包括：血栓长度（P＜0.01）、闭塞位置（P=0.01）和转运模式（P＜0.01）。基于这些变量推导出的6分评分量表FIRE-6（表1），随着分数增高，早期再通失败的可能性越大，得分从0分到6分，早期再通失败率从20%升至98%，该量表对早期再通失败有很强的预测判别能力（ROC曲线下面积即C值为0.854），并在内部交叉队列和外部队列中得到了很好的验证（C值分别为0.854和0.888）（图1）。

在无SVS或基于CT成像检查的患者，多变量分析显示预测血管早期再通失败的独立预测因子为：转运模式（P＜0.01），闭塞位置（P＜0.01）和NIHSS评分（P＜0.01）。推导出的4分评分量表FIRE-4（表1），随着分数从0分到4分，早期再通失败率从40%升至100%（图1）。FIRE-4也显示出良好的预测判别能力，并同样在内部交叉队列和外部队列得到了很好的验证。

两种评分量表的高分数预测血管早期再通失败的特异性均＞90%，因此可以基于较高分数来指导治疗决策，而低分数则不能可靠地预测早期再通失败。

图1 随着FIRE-6和FIRE-4量表分数的增加，血管早期再通失败率的变化

4 研究结论

该研究阐述了脑大血管闭塞患者在接受静脉溶栓治疗的基础上，接受机械取栓治疗有较高的早期再通率，提示了在当前卒中治疗中静脉溶栓所带来的益处。其次，研究还发现静脉溶栓后血管再通主要取决于血栓长度、血管闭塞位置及从静脉溶栓到机械取栓之间的时间。

另外，推导出的两种评分量表对于预测血管早期再通失败均有较高的特异性，但对于预测早期再通却没有。该研究的发现可为后续临床试验设计提供参考。

5 Q&A

Q1：什么是预测模型？

A1：预测模型（clinical prediction model），又称危险评分（risk score），是指应用多因素模型估算发生某疾病的概率或将来发生某结局的概率[1-2]，包括诊断模型（diagnostic model）和预后模型（prognostic model）。诊断模型关注的是基于研究对象的临床症状和特征，诊断当前患有某种疾病的概率，多见于横断面研究；预后模型关注的是在当前疾病状态下，未来某段时间内疾病复发、死亡、伤残以及出现并发症等结局的概率，多见于队列研究。

Q3：衍生队列与验证队列部分基线数据不匹配，会影响研究结果吗？

A3：数据不匹配不会影响研究结果。当衍生队列与验证队列基线不匹配时，如仍具有较好的预测价值，则说明该模型具有良好的普遍性及有效性。由于预测模型的效果极有可能因基线人群背景的改变而发生变化，完整的预测模型研究应包括模型的验证。验证的内容包括模型的内部效度和外部效度：内部效度体现模型的可重复性（reproducibility）；外部效度体现模型的普遍性（generalizability）。模型评价中常使用区分度（discrimination）和校准度（calibration）两个常见指标[3]。区分度是指模型区分是否发生预期事件（预测模型）的能力；校准度则是评估预测的概率与实际观察到的概率的一致性。

Q2：如何选择预测因子？

A2：临床预测模型中变量筛选有三种策略：①基于文献报道；②基于统计学方法；③基于医学专业知识。建立预测模型前，研究者通过系统检索文献，收集整理已经报道的预测因子以备用。常见的预测因子筛选策略有两种：全模型策略和筛选模型策略。全模型策略是指纳入所有的潜在因子，可以避免预测因子的筛选偏倚，但在实践操作中，全模型难以定义，且纳入所有潜在的预测因子也不切实际。筛选模型策略是借助统计模型评估预测因子与结局的关系，并基于一定的准则如P值等来筛选变量。在变量筛选过程中，不能完全依赖于统计方法，应该结合专业知识和专业领域的经验。此外，在确定预测模型的预测因子时，应将一些实际的因素如指标测量的难易程度、测量成本以及应用的难易程度等考虑在内。

Q4：如何确定预测模型中的样本量？

A4：由于预测模型通常是基于多因素回归的方法，因此样本量的估算目前尚无简单明确的方法。当预测因子的个数远大于结局事件的个数时，就有可能过度估计模型的效果。理想情况下，建立预测模型至少需要几百个结局事件，有文献表明，一个预测因子保守估计至少需要10个结局事件。

Q5：如何将多变量分析所得模型转换为评分系统？

A5：该研究中根据最终得到的多变量模型回归系数的大小制订评分系统。预测模型转换为评分系统常见两种方法。第一种是直接将OR值或HR值转换为分数，但OR/HR值代表相对效应指标，不同变量在模型中的效应尺度不同，所以OR/HR值转换为评分意义不大，且临床常用的评分系统为加法函数模型，但OR/HR常为乘法函数，由此转换而来的评分无法相加。因此，大多数统计学家建议将多变量回归模型中的拟合系数大小转换为评分分数大小。

Q6：目前的临床实践和临床研究工作中，是否存在动态模型？

A6：在既往临床工作中，人们趋于使用最简单、快速、低廉的评分系统来达到诊断或是预后目的。但简单、快速、低廉的评分系统意味着忽视了大量的信息。目前，动态模型的建立已经在影像工作中得到应用，如中国国家神经疾病人工智能研究中心研发的“BioMind天医智”，通过系统学习首都医科大学附属北京天坛医院近十年来接诊的数万例神经系统相关疾病病例影像，最后能在脑膜瘤、胶质瘤等常见脑血管疾病领域的磁共振影像诊断中进行高精确率诊断，准确率已达到90%以上，相当于一个高级职称医师级别的水平[4]。但在临床预后研究中，由于研究时长导致随访验证困难，目前尚缺乏相关动态模型为主体的相关研究。