从“瘀毒伤络”理论探讨顺铂致药物性耳聋机制*

冷 辉，张 琦，孙海波

(辽宁中医药大学附属医院，沈阳 110032)

顺铂(Cisplatin，DDP)是目前临床常用的最有效的广谱抗癌药之一，对肿瘤的放疗亦有增敏作用，但其存在不可避免的药物毒副反应。血管纹、毛细胞、螺旋神经节是顺铂损害耳蜗的3个主要靶目标[1]，顺铂的耳毒性可造成耳蜗的不可逆损伤，造成药物性耳聋，因此其临床应用受到很大限制。药物性耳聋属于西医范畴，据中医文献记载当属“毒聋”范畴，即外邪(指药毒)入里损伤耳窍之听觉功能。顺铂致药物性耳聋与中医“瘀毒伤络”的病机相吻合[2]。本文以“瘀毒伤络”病机观为指导，以“行气解毒，活血化瘀”为治则，以“络”为契合点初探“毒聋”，为有效防治“毒聋”提供理论基础与诊疗依据。

1 “瘀毒伤络”与“毒聋”

1.1 “脉络”“络脉”均为“络”

正常的听觉功能依赖于精气由经络上达耳窍，因此精气和经络两要素缺一不可。“毒聋”发病迅速，而精气虚损是慢性过程，故而“毒聋”发病关键在于双耳经络受损使耳窍失养，在西医学角度则表现为细胞凋亡。顺铂致药物性耳聋以“瘀毒伤络”为病机关键，此处的“络”有“脉络”与“络脉”两层内涵。

耳为宗脉之所聚，十二经脉与耳均有直接联系，经脉循行于耳者有手足少阳、太阳、阳明、手厥阴7条经脉，络脉入耳者有手足少阴、太阴、阳明、足厥阴、足少阳8条经脉[3]。《素问·阴阳应家大论篇》载：“肾主耳……在窍为耳”，《灵枢·五阅五使》述：“耳者，肾之官也”，可知肾与耳的关系非常密切。《医学心悟》：“足厥阴肝足少阳胆经，皆络于耳。[4]”从五行学说来看，肝为肾之子，肝肾精血同源，肝与耳的关系亦十分紧密。再者，根据“心寄窍于耳”的理论，心主火，肾主水，心肾相交，耳与心也有关联，心包能替心受邪，“毒聋”之邪首先易侵犯心包经。综上，“毒聋”与肝、胆、心包经联系最为密切。

西医解剖学与中医之“络”具有相似性。《医门法律》提出“络脉论”，络脉包括大络、支络、细络、孙络、毛脉、络脉缠绊等[5]。络脉有气络与血络之别，气络属狭义呼吸之气的微细通道，类似《黄帝内经》中的“息道”[6]，血络类似于血液循环及微循环，同时涵盖淋巴循环和毛细淋巴管的概念[7]，可见“毒聋”伤的是“血络”。毛细胞的作用是把声信号转为电信号传导至中枢而产生听觉，毛细胞的生存有赖于血管纹的功能[8]，血管纹为特殊的复层上皮组织，内部含有毛细血管，顺铂可使血管纹细胞凋亡，血管纹恰属于中医“血络”范畴。根据西医解剖学血管纹的供血如下[9]：基底动脉→小脑前下动脉→内听动脉→(进入内听道)→耳蜗动脉→(进入窝轴)→螺旋动脉→外辐射小动脉→(螺旋管间隔板)→供应：血管纹的血管弓和毛细血管，与中医学“络”的概念有异曲同工之妙。

1.2 “瘀滞”“血瘀”皆为“瘀”

“瘀毒”伤“络”指的是脉络、络脉。脉络或络脉受到“毒邪”侵袭阻碍络之气机，气血津液的运行依赖于气机的运行，气机运行不畅则形成“瘀滞”，气的瘀滞形成气郁，津液的瘀滞形成痰，血的瘀滞形成血瘀。邪客络脉，络脉结滞，气郁、血滞、痰凝均为“瘀”，“瘀阻”是络病的根本病机[10]，又有“络主血”之说，可见络病与血病有着非常密切的关系。经脉以通为要，“瘀”是中医病理产物性病因，可瘀阻于经脉，使血液失于畅行，耳窍失于濡养则听觉功能失常。西医学的微循环障碍、微小血管病变、毛细血管病变均与络病相关[11]，这与中医之“血瘀”“瘀滞”于络颇为相似。“有气则生，无气则死”，诸“瘀滞”使气血受阻，受阻过度则气散，“气聚则形成，气散则形亡”(《医门法律》)[12]，在现代医学则表现为细胞的凋亡，与顺铂致药物性耳聋的机制相一致。

1.3 “内毒”“外毒”皆为“药毒”

《伤寒杂病论》载：“毒，邪气蕴结不解之谓也。”毒邪是指凡对机体有不利影响的因素，可分为来源于外界的毒如药毒、疫气、食毒等，统称为“外毒”；来源于体内的毒如痰、瘀等统称为“内毒”。西医的毒性氧自由基、钙离子超载、凝血及纤溶产物、微小血栓、自身衰老及死亡细胞等均可属于中医学“内毒”范畴[13]。中西医对“外毒”的理解颇为相似，如从顺铂进入体内导致药物性耳聋来看，顺铂即为“外毒”。顺铂致药毒性耳聋的原因有致细胞内氧自由基活动增加、抗氧化酶类活性丧失、内耳细胞凋亡、分裂素激活的蛋白激酶等[14]，以上原因均属“内毒”范畴。可见，顺铂的耳毒性符合中医学“药毒”之理论，且此处药毒包含“内毒”“外毒”两方面。

1.4 “毒”“瘀”“瘀”循环往复

前文已叙，“瘀”“毒”是顺铂致药物性耳聋的病因，前者有“瘀滞”“瘀血”两层含义，后者有“内毒”“外毒”两层含义，以上因素相互作用伤“络”致“毒聋”，此即“毒”“瘀”“瘀”循环往复。

“毒”为“瘀”之始：“络”因“毒”的侵袭而气机阻滞，造成气血津液的“瘀滞”。因“瘀”致“瘀”：气、血、津、液的“瘀滞”均能直接或间接导致“瘀”的形成，如血的瘀滞形成血瘀；气能载血，气的瘀滞使血液难以运行，血液停滞日久则成瘀；津、液的瘀滞形成痰，痰阻经络、血脉不得畅通，血行不利则血滞成瘀。“毒”可化“瘀”：因“毒”致“瘀”的观点在医籍中论述颇丰，如“无邪不有毒，热从毒化，变从毒起，瘀从毒结也”[15]。王清任言：“温毒在内烧炼其血，血受烧炼，其血必凝”[16]；《重订广温热论》述：“毒火盛而蔽其气瘀其血。[17]”“瘀”而生“毒”：瘀留局部，日久化毒；瘀血阻滞脉络，脏腑失司，日久内生为毒。

综上可概括为由毒致瘀、由瘀致瘀、由瘀致毒、如环无端、由微及渐形成恶性循环，为顺铂致药物性耳聋的根本病因所在。

2 基于“毒聋”病机定“行气解毒、化瘀通络”治则

前文已叙，“瘀”“毒”为病因，“伤络”为病机，故治则当依此确立。“络”作为气血运行的通道，气血流行通畅无滞是维系人体正常生命活动的基础，经络以通为用，故需“通络”；“毒”为“瘀”之始，只有“解毒”才能从根本上去除病因；“瘀”因“毒”而致，故“化瘀”不容忽视；“毒”“瘀”排出体外依赖于气的推动作用，故要“行气”。纵观上法，笔者确立“行气解毒、化瘀通络”的治则，协同作用治疗顺铂致药物性耳聋。

3 川芎嗪为治疗“毒聋”之要药

“毒聋”病机为“瘀毒伤络”，治则为“行气解毒，化瘀通络”。川芎归肝、胆、心包经，又是少阳经引经药，针对“瘀毒”所伤之“络”。川芎是“血中之气药”，具有活血化瘀、行气解郁的作用，正对“瘀毒”病因。叶天士认为：“理气逐血, 总之未能讲究络病工夫”[18]，《黄帝内经》言：“辛甘发散为阳”,即利用辛味药物的宣通行散作用来疏通痹阻不通的络脉, 提出“络以辛为泄”理论。中医认为顺铂致药物性耳聋属“瘀毒伤络”，川芎味辛性温正合此意。故根据性味归经及功效，选择川芎作为治疗顺铂致药物性耳聋的主药。

川芎嗪是川芎中分离提纯出来的一种生物碱单体，其化学结构为四甲基吡嗪(TMP)，是川芎的主要活性物质，具有扩张外周血管、清除自由基、抗氧化、增加器官血流量、抗血栓形成等作用，并且被证实为钙离子通道阻滞剂[19]。大量实验研究表明，川芎嗪对顺铂所致耳毒性有较好的防护作用[20-22]。有学者对川芎嗪干预顺铂致药物性耳聋的机制进行研究，主要得出以下结论：通过抑制细胞凋亡拮抗顺铂的耳蜗毒性[23-25]；通过抑制Fas、Fas L和caspase-8 mRNA及蛋白的表达水平实现其抗凋亡作用[26]；通过阻断或抑制细胞凋亡起始阶段的外部途径达到干预作用[27]；通过清除自由基，减轻自由基对耳蜗内生物膜的脂质过氧化损伤，使耳蜗内细胞膜以及细胞内线粒体膜和溶酶体膜免遭破坏，使毛细胞和螺旋神经节代谢功能和形态基本正常；通过改善血管纹的微循环状况，减轻顺铂对血管纹的损伤使得听神经正常活动所需的内耳内环境保持相对恒定；通过抑制信号通路MAPK-JNK-cJun活化对抗毛细胞和螺旋神经节的凋亡，从而保护耳蜗听毛细胞的形态及功能[28]；通过减少应用顺铂后耳蜗内iNOS的表达，减轻顺铂的耳毒性[29]。

4 结语

综上所述，顺铂致药物性耳聋属于中医“毒聋”范畴，“瘀毒伤络”为病机关键，“行气解毒，化瘀通络”为治则，川芎嗪可用于干预顺铂致药物性耳聋，同时西医实验研究与中医理论可相互印证。如有相关实验[30-33]研究了顺铂对豚鼠耳蜗组织的影响，即是将中医之“内毒”之概念量化为具体物质。西医解剖学与中医理论可互为解释，如前文对“络”与血管纹的供血进行论述，此为将中医之“络”的概念量化为具体走向。西医治疗机制与中医理论可彼此贯通，如前文已对针对“毒聋”的“行气解毒、化瘀通络”治则与川芎嗪干预顺铂致药物性耳聋的机制进行论述，此为将中医之“治”量化为具体的起效过程。