肌少症与肝细胞癌的临床研究进展*

刘建营 常静

根据资料显示［1］，2015年中国肝癌发病率占全部肿瘤发病率的9.42%，居恶性肿瘤发病率的第4位；死亡率占全部恶性肿瘤死亡率的13.95%，居恶性肿瘤死亡率的第2 位。肝癌在恶性肿瘤中发病率和死亡率均较高，严重危害人民健康水平。肌肉减少症，简称肌少症，与骨质疏松症类似，属于增龄性疾病，常见于肿瘤患者、慢病患者及老年人，使老年人易于跌倒和骨折，继而成为老年人群致残、致死的主要原因之一。近10 余年来肌少症才逐渐受到重视，国内外相应的临床研究逐渐开展。它不仅与增龄有关，同时与多种肿瘤的预后有关。有研究证实，多种肿瘤患者合并肌少症时会有更多的治疗不良反应及更差的预后［2-6］。肝细胞癌患者治疗及预后也与肌少症有密切的联系。本研究针对国内外关于肌少症和肝细胞癌间的相关研究进行综述，以便进一步探索肌少症与肝细胞癌作用机制，为肝细胞癌的治疗提供新思路。

1 肌少症的定义、发病机制及诊断

2011 国际肌少症工作组（International Working Group on Sarcopenia，IWGS）将肌少症定义为：与增龄相关的进行性、全身肌量减少和（或）肌强度下降或肌肉生理功能减退［7］。2016年中国发布肌少症共识，延续了IWGS 的这一定义［8］。共识中指出，肌少症患者跌倒和骨折风险增加，住院风险增加，住院费用增加。肌少症的发病机制复杂，可能机制有运动减少、神经-肌肉功能减弱、增龄相关激素变化、促炎性反应细胞因子、肌细胞凋亡、遗传因素及营养因素等相关。肌少症的判定标准应结合肌量和肌肉功能的评估，可先通过步速和握力测试来初步判断肌少症的存在，最终通过肌量的测定来判定是否为肌少症。肌量的测定首先推荐双能X线，也可根据实际情况选择MRI、CT 或生物电阻抗（bioelectrical impedance analysis，BIA）测量。肌量诊断阈值：低于参照青年健康人峰值的-2SD（标准差）。肝细胞癌患者的治疗及预后也与肌少症有密切的联系。

2 肝细胞癌发病过程与肌少症的关系

部分慢性肝病、肝硬化患者最终会进展为肝细胞癌，近来的研究发现肌少症在这些疾病的进程中扮演着重要的角色，是病情进展和预后的负相关因子。日本学者Hiraoka等［9］对988例慢性肝病患者（其中736例是肝细胞癌），372例正常对照人群进行腰大肌面积测量，发现慢性肝病患者的肌少症发生率明显增高。Tachi 等［10］也对288 例慢性肝病（包括部分肝细胞癌）进行和肌少症关系的研究，发现低肌量是发生肝细胞癌的独立预后因子。相应的研究结果也存在于中国人群中。中国学者Feng 等［11］对492 例肝硬化的患者进行3.6年的随访发现，11%的患者进展为肝细胞癌。其中男性肝硬化合并肌少症者进展为肝细胞癌的比例高，女性患者未发现此现象。希腊学者Kalafateli 等［12］对98 例肝硬化患者进行研究，发现肌内脂肪浸润作为肌少症的表现，是肝硬化患者的不良预后因素。日本学者Iritani等［13］对217例肝细胞癌患者进行研究后分析发现，合并肌少症的患者总生存期（overall survival，OS）低。类似的结果在意大利、韩国、印度尼西亚等国的近400 例肝细胞癌患者中也有报道［14-16］。日本学者Ohashi 等［17］对214 例慢性肝病患者进行研究发现，合并有肌少症的患者静坐时间较多，开车时间更少，退休率更高。发生肌少症的独立预后因子是高龄、低体质量指数、低体育锻炼量。通过以上研究对不同国家3 000 余例慢性肝病、肝硬化进行分析后发现，慢性肝病患者肌少症发生率高，且合并肌少症时更容易进展为肝细胞癌。不管是肝硬化还是肝细胞癌患者，合并肌少症者预后更差。提示不论慢性肝病、肝硬化及肝细胞癌患者，均应常规进行肌少症的检测。合并肌少症的患者有更大几率进展为肝细胞癌，并且有助于进行生存预后的判断。

3 肝细胞癌不同治疗手段与肌少症的关系

肝细胞癌根据不同的分期可选择靶向、经肝动脉化疗栓塞（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）、手术、放疗、化疗、免疫治疗等治疗方式，肝细胞癌治疗和肌少症之间的关系均有相关研究，但与免疫治疗，仑伐替尼及瑞戈非尼之间关系均尚无研究报道。大部分的研究结果支持肌少症是肝细胞癌治疗过程中预后不良、不良反应增多的独立预后因子，下面对不同肝细胞癌治疗方法与肌少症之间的关系进行综述。

3.1 索拉非尼治疗肝细胞癌患者与肌少症的关系

索拉非尼是晚期肝细胞癌患者的靶向药物，其疗效得到临床的肯定。针对晚期肝细胞癌合并肌少症患者中应用索拉非尼的疗效和安全性，在法国、日本和意大利均有学者进行相关的研究［18-23］。法国学者Mir等［18］对40例肝细胞癌患者进行分析，发现合并肌少症的肝细胞癌患者应用索拉非尼时存在更多的剂量限制性不良反应，3 级以上的腹泻发生率更高。Nault 等［19］研究发现，肝细胞癌合并肌少症患者应用索拉非尼时，手足综合征发生率较高。日本多个研究［20-22］，分别采用不同的测量方法分析骨骼肌质量和OS之间的关系，共对507例肝细胞癌患者进行研究，发现肌少症患者、低肌量患者以及骨骼肌快速萎缩患者的OS 一般患者。意大利Antonelli 等［23］也对96例晚期肝细胞癌患者进行研究，发现合并肌少症者应用索拉非尼治疗的OS短，治疗时间短。由此可见，肝细胞癌合并肌少症患者应用索拉非尼治疗会有更多的不良反应，生存期短，有效治疗时间短。

3.2 TACE治疗肝细胞癌患者和肌少症的关系

TACE 也是肝细胞癌常用的治疗手段之一，肌少症和TACE 治疗之间关系的研究，也在多个国家进行［24-26］。Dodson 等［24］对216 例肝细胞癌患者研究发现，肌少症是肝细胞癌患者进行TACE治疗死亡风险增加的一个独立危险因素。Kobayashi 等［25］对102 例肝细胞癌患者研究发现，肝细胞癌患者TACE术前及术后6 个月第三腰椎骨骼肌指数（skeletal muscle in⁃dex，SMI）的变化是死亡的独立危险因素，基线水平的SMI 与OS 无相关。Loosen 等［3］对56 例进行TACE治疗的肝细胞癌患者腰大肌指数进行研究后发现，TACE 术后腰大肌肌量的快速减少也是不良预后因素。Koya 等［26］还发现锻炼是提高SMI 独立因素，锻炼可以阻止肝细胞癌患者TACE 术后肌少症的发生。综上所述，肝细胞癌患者进行TACE 治疗时，多个部位的肌量减少均是预后不良因素，应进行锻炼减少肌少症的发生。

3.3 外科治疗肝细胞癌与肌少症的关系

早期肝细胞癌患者的治疗方法包括手术切除、射频消融和肝脏移植术。关于这方面治疗和肌少症之间的研究，多个国家均有报道，但以日本学者居多。日本学者进行了大量研究，发现肌少症与肝细胞癌患者术后OS 相关，肝细胞癌合并肌少症者OS低［27-28］。老年患者中也观察到类似现象［29］。对于肝脏切除术［30-33］、射频消融术［31］或者肝脏移植术［34］，肝细胞癌合并肌少症患者术后死亡率高，复发率高。同时研究还发现术后骨骼肌的快速消耗是复发相关因素［35］，术前男性低肌量和肺功能障碍显著相关［36］。其中美国、法国和埃及学者均发现肌少症是肝细胞癌患者进行肝脏切除术后预后不良的独立因素，并发症高［37-39］。Levolger 等［40］对96例进行肝脏切除术或射频消融术的肝细胞癌患者和肌少症的关系进行研究，多因素回归分析发现肌少症是患者OS 的一个独立预后因素，增加了肝细胞癌患者术后死亡率。Meza-Junco 等［41］对116 例进行肝脏移植术的肝细胞癌患者进行研究发现，肌少症是肝细胞癌患者肝脏移植术后死亡的独立预后因子，证明了肌少症的测定在临床工作中的重要性。钟若雷等［42］对85例进行肝脏切除术的肝细胞癌患者进行研究，多因素分析显示肌少症和糖尿病是独立的术后并发症预测因素。以上研究均表明，在肝细胞癌的患者中肌少症是术后并发症高、预后差的不良因素之一。另外，德国学者Kroh等［43］对70例肝脏切除术的肝细胞癌患者进行研究分析，未发现术后生存和肌少症、肥胖或者肌少症伴发肥胖有关，不支持肝细胞癌患者术前进行肌少症的评估。

3.4 肝细胞癌放疗与肌少症的关系

韩国Lee等［44］对156例肝细胞癌患者放疗前后均进行SMI的测定，随访9.3个月后发现，放疗前合并肌少症的患者OS 低；放疗后新发肌少症20 例，OS 显著低于放疗后未发生肌少症者。德国Faron 等［45］对58例肝细胞癌患者进行钇90放疗，测量患者的无脂肪肌肉面积，多因素分析发现低无脂肪肌肉面积与大肿瘤负荷、低ECOG 评分均为低OS 的独立预后因子。这两项研究结果表明，行放疗的肝细胞癌患者合并肌少症时预后不良。但也有日本Shiba 等［46］对68 例肝细胞癌患者进行质子放射治疗，22 例肌少症患者与正常患者相比，并未发现OS的差异。

3.5 化疗治疗肝细胞癌和肌少症的关系

法国Mir 等［47］对18 例肝细胞癌患者应用索拉非尼进展后进行吉西他滨联合奥沙利铂方案化疗，合并肌少症的患者OS 低。Dhooge 等［48］对32 例研究肝细胞癌患者进行研究，应用索拉非尼进展后进行吉西他滨联合奥沙利铂方案化疗，结果发现肝细胞癌患者不论肝脏功能为Child-Pugh A 还是B，其OS 和无进展生存均较非肌少症人群低。证明肝细胞癌患者进行化疗时合并肌少症预后差。

通过以上研究发现，无论采用何种治疗方式，肌少症均是预后不良的危险因素之一。提示在对肝细胞癌患者治疗前进行肌少症的测定可能对并发症的处理及患者预后的预测均有一定的临床指导意义。

4 肝细胞癌和肌少症之间的作用机制

韩国Kim等［49］一项大型临床研究数据表明，胰岛素抵抗和肝细胞癌的发生有关。骨骼肌作为胰岛素介导的摄取葡萄糖的重要器官，在胰岛素抵抗中发挥重要作用。肌少症患者肌肉数量减少，减少了胰岛素作用的关键细胞靶位，促进葡萄糖不耐受及糖异生作用，加剧了蛋白质分解和进一步肌肉损耗。Chung等［50］对3 158例成人进行分析发现胰岛素抵抗和肌少症有关。另一项Seko等［51］的研究也发现胰岛素抵抗和老年人下肢的肌量减少有关。另外感染相关炎性因子也被发现和两者均有联系。有研究发现感染相关因子例如IL-2、IL-12、TNF-ɑ等均可导致肝细胞癌的发生［52-53］。同样一些研究发现感染相关因子CRP、IL-6、IL-8、TNFɑ等和肌少症关系密切［54-55］。而某些微量元素，如锌元素的减少是慢性肝病患者中并发肌少症的一个独立危险因素［56］，但两者之间的作用机制尚不明确，需进行进一步的研究。

综上所述，肌少症与肝细胞癌的发生、发展及预后均存在显著相关性。合并肌少症是肝癌患者预后不良的有效预测因子，接受不同治疗手段的肝细胞癌患者合并肌少症时均有不良反应的增加和较差的预后。肝细胞癌患者治疗过程中配合适当的体育锻炼，能提高患者的生存率，改善患者的生存质量。本研究提示肝脏疾病尤其是肝细胞癌患者，无论接受何种治疗，均推荐进行肌少症的检测，以预测病情发展、不良反应及预后。此外，关于肌少症与肝细胞癌间相互作用的具体分子机制尚不明确，仍有待进一步的研究。