NLRP3 炎症小体对口蹄疫病毒的抑制及其活化机理

口蹄疫（Foot and mouth disease，FMD）是由口蹄疫病毒（Foot and mouth disease virus，FMDV）感染偶蹄动物引起的一种急性、高热、接触性传染病。FMD 被誉为畜牧业的“头号杀手”。动物感染FMDV后，会产生明显的炎症反应，引起水疱、高热等临床症状，但FMDV 刺激产生炎症反应的分子机制尚未明确。天然免疫系统是宿主抵抗病毒入侵的第一道防线。其中NOD 样受体（NLR）作为模式识别受体（PRRs）之一，识别PAMPs（病原体相关分子模式）或DAMPs（损伤相关分子模式）并触发炎症小体的组装，从而激活胱天蛋白酶-1（Caspase-1），分泌IL-1β、IL-18 等促炎细胞因子，进一步调节免疫应答。而研究较清楚的NLRP3 炎症小体，包括NLRP3、凋亡相关斑点样蛋白（ASC）和胱天蛋白酶-1前 体（pro-caspase-1）， 当NLRP3 识 别PAMPs 或DAMPs 信号，NLRP3 发生寡聚通过N 端PYRIN 招募CARD 结构域，随后CARD 募集pro-caspase-1，pro-caspase-1 裂 解 为 成 熟 的Caspase-1， 最 终 使pro-IL-1β前体活化为IL-1β，引起炎症反应。而FMDV 对NLRP3 炎症小体的活化机制尚无报道。

近期，《RNA Biology》发表了“NLRP3 inflammasome activation by Foot-and-mouth disease virus infection mainly induced by viral RNA and non-structural protein 2B”的研究论文。该研究阐明了FMDV 对NLRP3 炎症小体的活化机理，同时揭示了NLRP3 炎症小体对FMDV 增殖的抑制作用。有助于我们深入理解病毒的致病机制，为控制FMD 提供新的理论依据和防控策略。

该研究发现，FMDV 感染小鼠和猪的单核巨噬细胞、小鼠骨髓源原代巨噬细胞和树突状细胞后，以剂量和时间依赖的方式激活NLRP3 炎症小体。NLRP3 炎症复合物的各个组分，在FMDV 引起NLRP3 炎症小体活化过程中起着非常重要的作用。NLRP3 炎症小体能够抑制FMDV 的复制。FMDV 基因组RNA 和非结构蛋白2B 均能刺激NLRP3 炎症小体的发生活化。FMDV RNA 能够诱导NF-κB 活化，上调NLRP3 和pro-IL-1β的mRNA 转录，激活NLRP3炎症小体的活化，产生大量IL-1β。FMDV 2B 通过细胞内离子升高激活NLRP3 炎症小体，但不依赖于线粒体活性氧（ROS）和溶酶体组织蛋白酶B，进一步证实NLRP3 炎症小体是通过离子流动活化的。离子孔道蛋白2B 能够在细胞膜上打孔形成离子孔道，促进细胞内的离子流动，从而激活NLRP3 炎症小体，诱导IL-1β表达。通过小鼠和豚鼠实验证实了离子孔道蛋白2B 能够促进小鼠产生IL-1β，能够增强豚鼠免疫FMD 病毒样颗粒（VLPs）疫苗产生特异性免疫反应，将可能是FMD VLPs 疫苗理想的同源佐剂。同时发现，FMDV 非结构蛋白2B 中的aa140～aa145 在形成离子通道过程中发挥了重要作用。通过氨基酸突变和疏水性质的改变，离子孔道蛋白2B 的跨膜区发生改变，使2B 不能形成孔道，因此不能激活NLRP3 炎症小体，因此2B 激活NLRP3 炎症小体依赖于2B 跨膜区结构。

该研究揭示了FMDV 基因组RNA 和离子孔道蛋白2B 激活NLRP3 炎症小体的机制，为FMD 疫苗自体佐剂的研制提供了有用的信息，也有助于以NLRP3 炎症小体为靶点建立有效的FMD 预防策略。