脑卒中后认知障碍的机制

代瑞兰 温晓妮 李芳 叶倩 陈沛 刘涛

(西安体育学院 1 2017级硕士研究生，陕西 西安 710068；2健康科学系运动医学教研室)

脑卒中是具有高致残率与致死率的疾病之一〔1〕。其幸存者不仅引起感觉、运动、言语功能障碍〔2～4〕，还可能导致脑卒中后认知功能障碍(PSCI)〔5〕。而PSCI是脑卒中后最严重的功能障碍之一，严重影响患者的生活质量，也给家庭、社会带来沉重负担。研究报道轻度的PSCI患病率较高，特别是注意力、工作记忆和执行功能最常受累〔6〕。目前有关PSCI的相关研究文献极少，故本文就近几年来有关PSCI的机制予以综述，为PSCI后续的精准康复奠定基础。

1 大脑与认知的关系

认知是脑的高级功能，而大脑皮层是大脑认知系统的核心。认知主要包括视空间、执行功能、命名、记忆、注意力(计算能力)、语言(复述能力)、抽象能力、延迟回忆、定向力能力等多项功能〔7〕。Bota等〔8〕对大鼠皮质区域之间的16 000个神经轴突连接进行了Meta分析，将大脑皮质分为四个不对称但又互相连接的神经模块即视觉、听觉、躯体运动、额叶-边缘系统模块。又对大鼠脑灰质73个功能连接区域进行矩阵采样分析，然后将大鼠这种解剖学分布映射到人类皮层中，同时提出等效映射，认为认知可能由这些连接形成网络中的神经活动产生〔8〕。虽然此研究未得出认知产生的具体机制，但为研究认知的细胞架构和机制奠定了一定的数据支撑。Yang等〔9〕指出大脑穹窿完整性对PSCI(尤其是短期记忆)至关重要。此外，丘脑作为中继站，可能主要将许多来自大脑区域的神经信号传递到皮层，有助于对包括学习和记忆、抑制控制、决策和视觉定向反应等基本认知行为的控制，而且可能在协调端脑新皮质、海马、杏仁核和纹状体不同区域之间的信号起着重要作用，这种中枢协调又会来自基底节、透明带和皮质前部区域的抑制及上行神经递质系统的化学调节，而且，研究表明中老年人脑萎缩越严重其认知越差，尤其是执行能力与言语能力〔10〕。而轻微脑出血与认知障碍的相关性不如脑萎缩大，另将出血量与出血部位相比，发现出血部位与PSCI最相关〔11〕。

2 PSCI

2.1PSCI的诊断标准 PSCI至今仍未有明确定义，基于患者的症状、影像学检查及神经心理学评分将其定义为不同程度脑卒中后导致患者一系列的认知损害综合征。血管性认知障碍(VCI)是指由脑血管病的危险因素(高血压、糖尿病、高脂血症和高同型半胱氨酸血症等)、显性脑血管病(脑梗死和脑出血等)及非显性脑血管病(白质疏松和慢性脑缺血等)引起的一组从轻度认知损害到痴呆的综合征〔12〕。VCI的发生和发展是一个连续的过程，包括了血管源性因素导致的认知障碍由轻至重的发展过程，包括非痴呆性VCI(VCIND)、血管性痴呆(VD)和混合性痴呆(MD)。故PSCI与VCI有着不同的定义和范畴，两者密切相关，又有所区别。PSCI要求有明确的前期血管性事件，强调了脑卒中与认知损害的时间关系。VCI和混合型痴呆可以没有脑卒中病史(如缺血性白质病变)，但必须具备脑卒中的临床体征(如步态异常、失禁、构音障碍等)或影像学表现。脑血管病构成VCI的病因，与PSCI存在更为密切的病因学关系，而与混合型痴呆有可能仅仅是共病关系。PSCI是VCI的重要组成部分，与VD有较大重合性，故常用脑血管病的诊断、影像学表现、症状及神经心理学评分结合VD诊断标准来诊断PSCI。现常用的四种PSCI诊断标准有：国际神经疾患和脑卒中研究院-瑞士科学研究会(NINDS-AIREN)标准、加州AD诊断和治疗中心(ADDTC)标准、精神障碍诊断与统计手册(DSM)-V标准及国际疾病分类(ICD)-11标准。PSCI相关的筛查工具包括简易精神状态检查量表(MMSE)、蒙特利尔认知评估量表(MoCA)、洛文斯顿作业疗法认知成套测验(LOTCA，)、神经行为认知状态测试(NCSE)、Addenbrooke改良认知评估量表(ACE-R)、老年人认知功能下降知情者问卷(RQCODE)等〔13～16〕。在我国常用MMSE和MoCA对PSCI患者进行认知功能的评估〔17〕。若MMSE评分结果≤26分和(或)MoCA ≤26分(受教育时间小于12年评估结果加1分)结合其临床表现及头颅磁共振成像诊断为PSCI，当MMSE和MoCA结果不一致时可用神经心理学结合一些可能的代谢标记物〔C-反应蛋白(CRP)、腺苷-磷酸(AMP)活化蛋白激酶(AMPK)的活性等〕与血清细胞因子含量辅助证实PSCI。

2.2PSCI的机制 认知是脑的高级功能，大脑皮层是大脑认知系统的核心。目前，PSCI的机制尚不十分清楚。脑卒中类别、受影响的区域、梗死的大小和位置、身体功能均会影响脑卒中幸存者的认知状态。Mogi等〔18〕发现脑淀粉样血管病变导致大脑缺氧影响到大脑与外周血管系统，可能是造成认知障碍最初的致病机制，但这在阿尔茨海默病患者中更常见。Kandiah等〔19〕研究表明，与脑卒中后非认知障碍患者相比，PSCI患者额叶皮质下区域具有更强的白质高信号和更高的急性梗死负荷，并发现额叶皮质区急性腔隙性梗死患者的PSCI风险高达1.5倍。且当存在严重的白质病变时，这种风险将会增加到11倍。Ding等〔20〕的研究表明，PSCI患者与脑卒中后非认知障碍患者皮质网络中功能连接的数量存在差异。虽然两者在扣带回与前额叶内侧皮质和左侧海马中的功能连接数量较正常人均明显降低，但是PSCI者在这些部位的功能连接数量更低。Li等〔21〕对PSCI的大鼠模型研究得出，大鼠脑卒中后30 d并未有其海马中神经元丢失及突触标记物的改变，但海马中长时程增强效应在其脑卒中后30 d减少。而通过阻断胆碱能受体可预防这种长时程增强效应抑制的损害。故胆碱能神经系统的损害与PSCI产生机制有关。该研究还发现PSCI(空间学习和记忆的进行性下降)与海马长时程增强的抑制、胆碱能神经传递速度的升高及细胞外调节蛋白激酶活化被抑制相关〔21〕。

2.3PSCI的危险因素 患PSCI的风险与多种因素有关。人口统计学中提到的年龄与教育水平均与PSCI风险有关。研究表明，65岁以后PSCI的发病率随时间成指数增长，而教育水平与PSCI风险的关系尚存在争议，这一因素可能会对患者认知的表达产生影响。受过高等教育的人会具有更好的认知表现〔22〕，但教育水平对PSCI发病率与发展速度无关。职业也会影响PSCI发病率：行政职位高的人员其认知能力下降明显高于其他职业〔23〕，具体原因尚不明确。Douiri等〔24〕提出在体力劳动者中PSCI的患病率较高。此外，心血管危险因素如高血压、糖尿病、高脂血症、吸烟、心房颤动亦会增加卒中的风险。Gottesman等〔25〕研究得出大脑白质疏松症与PSCI密切相关，而脑白质疏松症的危险因素受年龄、血压和吸烟的影响，其中高血压是最重要的危险因素。Li等〔6〕研究发现年龄越大、受教育程度越低、高血压、较短总睡眠时间、夜间缺氧程度越大、脑白质疏松症越厉害，PSCI患病率会越高。但因此研究样本量不大且缺乏长期随访等缺陷，故夜间缺氧程度、较短总睡眠时间与PSCI的相关性还待进一步证实。He等〔26〕发现缺血性脑卒中早期血压较低或较高均会增加脑卒中后3个月PSCI风险，若将收缩压/舒张压维持在143～158/93～102 mmHg的水平可能有利于减少PSCI的发生。Lim等〔27〕研究了血糖变异性对脑卒中后急性期患者认知障碍的影响，发现脑卒中后急性期的血糖变异性与高血糖是PSCI新的预测风险因子，监测血糖指数并控制其在缺血性脑卒中急性期的变异性可能有助于预防不良的认知后果。但是，其研究结果与实验不具备绝对的因果关系，其结论还待进一步研究。Sibolt等〔28〕指出复发性脑卒中或现有脑部病变会增加PSCI的患病率。首次脑卒中首发PSCI的患病率约为10%，复发性脑卒中PSCI患病率为30%，这表明复发性脑卒中会增加PSCI风险，且复发性脑卒中可能会成为PSCI恶化的基础。性别也可能是影响PSCI的危险因子，较女性而言，男性糖尿病患者患PSCI的风险较大〔29〕。Cho等〔30〕研究表明，PSCI中的记忆障碍不仅与性别有关，还与梗死部位有关。Guo等〔31〕第1次将颅内动脉狭窄作为前提探讨血清CRP浓度对汉族人PSCI的影响，发现入院时较高的血清CRP浓度水平与我国汉族人颅内动脉狭窄(ICAS)患者缺血性脑卒中后的认知能力下降有关，在汉族非ICAS PSCI人群中并未有这种相关性。但在其他种族群体中有没有这种关联，需要进一步研究验证。新加坡学者创立了PSCI的“CHANGE”风险评分检测方法，证明了“CHANGE”评分在筛查缺血性脑卒中幸存者发展为PSCI风险的可能性是可靠的〔32〕。有学者对国际脑卒中档案的实验数据分析得出，除其他因素外，初始脑卒中后患腿瘫痪是脑卒中3年后患PSCI的重要原因〔33〕，但具体机制不明。这可能与患者心理因素有关。

2.4血清细胞因子、代谢物与某些酶的改变与罹患PSCI的风险 Zhang等〔34〕研究得出PSCI大鼠海马中脑源性神经营养因子表达的减少可能加重认知障碍，然而，认知障碍的程度并不能通过海马中脑源性神经营养因子的表达水平准确反映出来。认知与代谢密切相关，AMPK是能量代谢中的重要活性酶。AMPK的活性也被证明与人的认知功能具有相关性，其活性降低会增加PSCI的风险〔35〕。Thomas等〔36〕研究了脑卒中后1个月内患者吲哚胺2，3-双加氧酶(IDO)的活性与外周血中犬尿氨酸/色氨酸(K/T)的浓度比发现，K/T比越高患者MMSE得分越低。所以吲哚胺2，3-双加氧酶炎症反应可能与PSCI的发展有关，K/T比值可能是PSCI一个重要的临床标志物。还有研究证明氧化应激生物标志物丙二醛(MDA)和8-羟基脱氧鸟苷(OHdG)与早期PSCI有关〔37〕。研究人员发现在PSCI与脑卒中后非认知障碍患者中，血清8-OHdG和MDA水平是前者的独立标志物且MDA和8-OHdG水平与脑卒中后1个月发生PSCI有关。 Huang等〔38〕研究得出，血清microRNA-132的表达与PSCI存在显著相关性，microRNA-132可能是PSCI的风险标记物。由于该研究存在样本量小等局限，结论有待进一步考证。Kulesh等〔39〕对PSCI患者脑卒中后非认知障患者的血清细胞因子水平比较发现，PSCI组患者血清中白细胞介素(IL)-10水平高于脑卒中后非认知障碍组，与正常认知和梗死面积最大的脑卒中患者相比，行为性认知功能障碍的患者血清IL-1β、IL-10，IL-6浓度升高，同侧丘脑部分各向异性降低。血清中离子水平低也可能会增加患PSCI的可能。Tu等〔40〕利用二元Logistic回归分析发现入院时低水平血清Mg2+与1个月PSCI发生之间存在显著相关性。Liu等〔41〕将脑卒中后非认知障碍与PSCI患者的血清代谢物作比较，得出了3种诊断PSCI的候选生物标志物即谷氨酰胺、犬尿氨酸和LysoPC(18：2)。研究人员通过二元Logistic回归分析与受试者工作特征(ROC)曲线分析发现它们的组合对受试者中患PSCI的诊断灵敏度为95%，特异性为90%〔41〕，使用血清代谢物标记对脑卒中患者的认知障碍进行分层，这对于理解病理机制和确定PSCI患者的适当治疗方案也具有重要意义。

PSCI不仅降低了脑卒中患者的生活质量，同时也严重限制了患者其他功能的恢复。因此改善脑卒中后患者的认知状态(尤其是注意力、理解能力与执行能力)是PSCI患者功能康复的基础。虽然PSCI是目前研究的热点与难点。但有关PSCI的产生机制至今未有明确定论，亦未有一种血清标记物被定义是决定认知功能的关键因素，而神经影像学参数也不能揭示认知变化的病理生理过程，所以正确识别认知领域特有的危险因子、找到PSCI的发病机制对研发新的认知康复干预手段、改善认知具有重要临床意义。