盐酸多奈哌齐片致尿失禁1 例

邱彦龙

（山东省平邑县人民医院临床药学科，山东 临沂 273300）

1 临床资料

患者，男，59 岁，因“双下肢无力，言语不清10 d 余，加重2 d”于2017 年7 月20 日夜间入院治疗。初步诊断为“脑梗死后遗症，高血压3 级，高脂血症”。入院体格检查示：体温36.5 ℃，血压150/95 mmHg，脉搏70 次/分，呼吸18 次/分；神志清楚，言语不清，认知功能轻度损害，双侧瞳孔等大形圆，直径3.0 mm，光反射存在，示齿口角无歪斜，伸舌居中，颈软，无感觉异常，上肢Ⅴ级、下肢Ⅳ-级，腱反射活跃，双侧病理征（-）。血常规检查无明显异常；血生化检查：肌酐93.3 μmol/L，尿素氮4.71 mmol/L；尿常规：尿酮体阴性，镜检未见红细胞、白细胞。超声检查示双肾、输尿管、膀胱、前列腺未见明显异常；头颅CT 示多发腔隙性脑梗死。患者既往高血压史5 年，脑梗死史4 年，规律服用苯磺酸氨氯地平片（10 mg，1 日1 次），血压控制可；吸烟史30 余年，20 支/日。否认药物和食物过敏史，否认泌尿系统病史。

患者入院后给予阿司匹林肠溶片（100 mg，1 日1 次）抗血小板治疗，阿托伐他汀钙片（20 mg，1 日1 次）调脂，苯磺酸氨氯地平片（10 mg，1 日1 次）继续控制血压；此外，静脉滴注注射用奥扎格雷（40 mg，1 日1 次）改善脑梗死所伴随的运动障碍。2017 年7 月31 日，家属诉患者近期记忆障碍、认知功能损害较前明显，遂请山东大学齐鲁医院神经内科专家远程会诊，行简易精神状态检查量表评分为27 分，考虑为阿尔茨海默病；医嘱遂加用盐酸多奈哌齐片（商品名安理申，卫材＜中国＞药业有限公司，国药准字H20050978，批号为1604081，规格为每片5 mg）5 mg，每晚1 次。8 月2 日，医师查房时家属诉8 月1 日当晚23：30 患者去卫生间途中出现尿失禁，估计尿液约200 mL；诉患者有夜间排尿习惯，否认睡前大量饮水，近日无腹痛、腹泻、排尿不畅、尿失禁、无尿急、尿痛、血尿、泡沫尿、烦渴、多尿、腰痛史。当日复查尿常规，示尿糖、尿酮体阴性，镜检未见红细胞、白细胞。膀胱超声检查示无残余尿。泌尿外科会诊建议，暂停用盐酸多奈哌齐片；尿失禁原因待查，建议留置导尿管，但患者拒绝。神经内科医师建议给予抗胆碱药物奥昔布宁治疗，临床药师考虑其会加重胆碱酯酶抑制剂盐酸多奈哌齐所致尿失禁，建议暂时停药，医师接受建议。患者持续尿失禁5 d。8 月6 日至8 月8 日，患者未出现尿失禁。8 月9 日，患者生化检查示血肌酐77.8 μmol/L，尿素氮4.31 mmol/L。患者8 月16 日出院，随访12 个月，未再出现尿失禁。

2 讨论

患者既往无尿失禁史和泌尿系统基础疾病，加用多奈哌齐第2 天夜间出现尿失禁，停用多奈哌齐，其他药物继续应用，尿失禁持续5 d 后未再出现，随访12 个月也未出现尿失禁；同时，患者使用多奈哌齐的用法用量适宜，且尿失禁的发生也不能用原发疾病状况、合并用药、其他治疗措施的影响来解释，因此可排除其他药物引起尿失禁的可能。年龄大于60 岁、已婚、有妊娠分娩史、高血压、糖尿病等是女性发生尿失禁的风险因素，男性发生尿失禁的唯一风险因素为年龄大于60 岁[1]。根据诺氏（Naranjo′s）评估量表，该药品不良反应得分为5 分，提示很可能有关；国家药品不良反应关联性评价结果亦为可能。故考虑为盐酸多奈哌齐导致的尿失禁。

目前，国内关于多奈哌齐的不良反应报道主要为中枢及外周神经系统损害、肌肉骨胳系统损害、神经紊乱等[2]。检索Wanfang、CNKI、VIP 数据库，截至2018 年8 月31 日尚未见多奈哌齐致尿失禁的国内报道。8 月2 日至8 月5 日，患者出现尿失禁现象，昼夜排尿次数由住院前的3 ～4 次增加至8 ～10 次，夜尿也由原来的2 ～3 次增加至4 ～5 次；自主排尿次数减少，尿失禁次数在8 月3 日达最大值（8 次），夜尿达6 次；发生尿失禁时间多在22：00 至3：00 时，在安静环境下更易发生尿失禁；尿量较少，每次尿量约30 mL。8 月4 日至8 月5 尿失禁次数逐渐减少。8 月6 日，患者未再出现尿失禁。这与HASHIMOTO 等[3]报道的结果相似，即7 例患者中的6例患者，尿失禁出现在较高剂量下，其中1 例患者停用多奈哌齐时尿失禁就消失。提示盐酸多奈哌齐使用与尿失禁之间存在偶然的剂量依赖关系；预计尿失禁会随着盐酸多奈哌齐诱导的外周乙酰胆碱的增加而发生。提示通过记录排尿日记可反映尿失禁程度，可帮助医师监测治疗反应。

HSIANG-YING 等[4]的研究结果显示，阿尔茨海默病患者的尿失禁风险高于一般人群，使用胆碱酯酶抑制剂是为了抑制乙酰胆碱酯酶对乙酰胆碱的水解，提高乙酰胆碱浓度；由于外周乙酰胆碱在膀胱逼尿肌收缩中起主要作用，因此胆碱酯酶抑制剂可能影响膀胱储存功能并导致或诱导急迫性尿失禁。多奈哌齐是一种可逆、非竞争性哌啶类乙酰胆碱酯酶抑制剂，临床常用于治疗阿尔茨海默病。GILL 等[5]的研究结果显示，阿尔茨海默病患者使用胆碱酯酶抑制剂或可诱导抗胆碱药物治疗尿失禁的风险增加，导致尿失禁加重。临床医师应关注胆碱酯酶抑制剂在新发或恶化的尿失禁中可能起的作用，以应对合用胆碱酯酶抑制剂和抗胆碱药物的尿失禁风险；若不良事件未被确认，则可能导致处方级联反应，一旦产生不被识别为不良反应或药源性疾病的不良体征和症状时，处方级联的逐步产生将放大，将会严重影响患者的健康，同时产生沉重的经济负担；当处方级联已产生时，可通过处方精简[6]（如停用抗胆碱药物和胆碱酯酶抑制剂减量）来处理。

临床治疗中，阿尔茨海默病患者使用盐酸多奈哌齐时，应详细询问患者的病史，特别是泌尿系疾病史；是否正在服用抗胆碱药物，对服用过盐酸多奈哌齐发生过尿失禁不良反应者应慎用抗胆碱药物；如果患者出现尿失禁等临床表现时，应行血常规、尿常规、肾功能及泌尿系统超声检查，排除泌尿系统感染及膀胱占位性病变后，应考虑药物性尿失禁的可能；医师或药师在使用新的药物治疗时，要认真评估服用药物是否有利于目前的适应证，权衡继续用药的获益与害处；药师肩负着发现及处理处方级联的工作；药师应参与临床合理用药，以减少因用药造成的伤害，提高临床药物治疗水平，提升患者的生活质量，降低个人医疗费用支出，改善患者的用药依从性。