头孢哌酮钠舒巴坦钠致凝血功能障碍研究进展*

梁 河，蒙光义，钟丽球，周丽娟

（广西壮族自治区玉林市第一人民医院药学部，广西 玉林 537000）

头孢哌酮钠舒巴坦钠是第3 代头孢菌素头孢哌酮与酶抑制剂舒巴坦按2 ∶1 或1 ∶1 比例组成的复方制剂。头孢哌酮主要通过抑制繁殖期细菌细胞壁黏肽的生物合成而起到杀菌作用。舒巴坦抗菌活性弱，但可保护头孢哌酮不被β-内酰胺酶水解，有增效作用。两者联用可扩大抗菌谱，增强抗菌作用。其抗菌谱包括革兰阳性菌、革兰阴性菌和部分厌氧菌，主要用于治疗由敏感菌引起的呼吸系统感染、泌尿生殖系统感染、胆道感染、腹腔内感染、皮肤和软组织感染、败血症等[1]。头孢哌酮钠舒巴坦钠常见不良反应包括过敏反应、凝血功能异常、双硫仑样反应、肝肾功能损害、血糖异常等[2]。近年来，头孢哌酮钠舒巴坦钠致凝血功能异常的报道屡见不鲜，国家药品监督管理局2019 年第13 号公告要求对含头孢哌酮药品说明书进行修订，不良反应项下增加血小板减少、低凝血酶原血症、凝血障碍、出血内容，注意事项项下开头部分加入有关凝血障碍及出血风险的警告项。在此，就头孢哌酮钠舒巴坦钠致凝血功能障碍进行综述，为临床安全用药提供参考。

1 作用机制

头孢哌酮钠舒巴坦钠导致凝血功能障碍的机制目前尚不明确。普遍认为原因可能为：一是头孢哌酮结构中含有N-甲基硫代四氮唑，其与谷氨酸结构相似，与维生素K 在肝微粒体中竞争性结合γ-谷氨酸羧化酶，使维生素K 依赖性凝血因子生成障碍[3]，通过对维生素K1环氧化物还原酶的抑制，体内维生素K 循环被阻断，最终使参与凝血因子活化的还原型维生素K 缺乏[4-5]。二是肠杆科细菌多数是肠道合成维生素K 的正常菌群，而肠杆科细菌对第3 代头孢菌素类药物非常敏感，头孢哌酮大部分经胆汁排泄，肠杆科细菌受到抑制，可直接影响维生素K 的合成，导致维生素K 相关凝血因子生成减少[6]。维生素K 是凝血因子Ⅱ，Ⅶ，Ⅸ，Ⅹ等合成时所必需的辅助因子，维生素K 缺乏会导致维生素K依赖性凝血因子缺乏，出现凝血酶原时间（PT）、活化部分凝血酶原时间（APTT）延长而致出血。

头孢哌酮钠舒巴坦钠还可引起血小板减少，扰乱凝血作用机制导致出血，其作用机制可能是：头孢哌酮与二磷酸腺苷竞争性地与血小板膜受体结合，使二磷酸腺苷激活血小板聚集作用减弱[7]；头孢哌酮在体内成为免疫介导物，引起免疫反应而破坏血小板，使血小板计数急剧下降而引起出血；作为半抗原与体内载体结合成完全抗原，刺激机体产生抗体，药物致敏后再接触相同药物形成抗原-抗体复合物，并吸附于血小板膜上，可激活补体，迅速清除循环中的血小板[8]。

2 临床表现

多数患者使用常规剂量头孢哌酮钠舒巴坦钠3 ～12 d 后出现凝血功能障碍，表现为PT、APTT、国际标准化比值（INR）延长，约半数患者无临床出血征兆，其他患者的出血主要表现为皮肤出血点、血尿等，少数患者甚至危及生命，表现为消化道及腹腔严重出血等[9]。头孢哌酮钠舒巴坦钠引起严重的凝血功能异常致出血死亡[10]。头孢哌酮钠舒巴坦钠所致自发性出血还可表现为同时多部位出血。杨玉萍等[11]报道1 例66 岁男性患者，予头孢哌酮钠舒巴坦钠3 g，每12 h 静脉滴注1 次，7 d 后出现口腔渗血伴鼻腔活动性出血，小便酱红色，胃内容物隐血及大便隐血检查示阳性。孙小康等[12]报道，围术期使用头孢哌酮钠舒巴坦钠抗感染的患者也存在出血风险，1 例35 岁女性患者行体外循环下二尖瓣、主动脉瓣双瓣置换术，术前1 d 开始静脉注射头孢哌酮钠舒巴坦钠6 g，1 次/日，术后当天出现血尿，心包纵隔引流液增多，血压下降。头孢哌酮钠舒巴坦钠还可引起血小板减少，增加出血风险。朱爱华等[13]报道1 例88 岁男性患者，予头孢哌酮钠舒巴坦钠2 g，每12 h 1 次，静脉滴注1 周后出现血小板减少，血小板计数22×109/L，给予输注新鲜冰冻血浆，肌肉注射维生素K1后第9 天患者血小板计数恢复正常。

3 影响因素

3.1 年龄

老年患者免疫功能降低及组织器官功能退化，部分患者虽然根据肌酐清除率调整了头孢哌酮钠舒巴坦钠的剂量，但还会发生凝血功能障碍[14]。老年患者合并严重疾病时更需注意凝血功能的变化情况，杜佳丽等[15]的研究发现，急性生理学及慢性健康状况评分系统（APACHE Ⅱ）评分可提示老年患者使用头孢哌酮钠舒巴坦钠时发生凝血功能障碍的风险，APACHE Ⅱ评分越高，越有可能发生凝血功能障碍，APACHE Ⅱ评分不低于15 分时，提示老年患者使用头孢哌酮钠舒巴坦钠发生凝血功能障碍风险较高。

除老年患者外，新生儿亦是高危人群，头孢哌酮钠舒巴坦钠致新生儿凝血功能障碍发生率为4.7%，早产（胎龄34 周以下）、低体质量（＜2 000 g）、有窒息史是新生儿发生凝血功能障碍的高危因素[16]，该类患者使用头孢哌酮钠舒巴坦钠时应引起重视。

3.2 肝肾功能不全

王宇等[14]报道，使用头孢哌酮钠舒巴坦钠后，患者肝肾功能指标均无明显异常，说明该药所致凝血功能障碍并非是损害肝肾功能，而是影响药物代谢造成体内药物蓄积。肝肾功能不全是导致凝血功能障碍的高危因素，是因为根据头孢哌酮钠舒巴坦钠的药物代谢动力学，该药约84%的舒巴坦和25%的头孢哌酮通过肾脏排泄，75%的头孢哌酮主要通过胆汁排泄。当患者同时合并有肝肾功能不全时，头孢哌酮钠舒巴坦钠半衰期延长，药物清除减少，在体内蓄积，通过影响维生素K 的代谢来影响凝血功能。

3.3 进食减少

感染性疾病中特别是中、重度感染，往往会影响消化功能。戴晓琴等[17]报道，与进食量不低于1 000 mL/d的患者相比，进食量低于1 000 mL/d 的患者使用头孢哌酮钠舒巴坦钠后发生凝血功能障碍的风险明显升高（P＜0.05）。可能是进食减少会导致维生素K 摄入不足；进食减少提示肠道功能受到影响，使肠道正常菌群失去平衡，从而减少维生素K 的合成。可见，进食减少也是导致凝血功能障碍的危险因素。

3.4 药物剂量

唐金华等[18]探讨头孢哌酮钠舒巴坦钠在体外对凝血的影响，发现其浓度与PT、APTT、凝血酶时间（TT）呈线性相关，其高浓度对凝血因子有抑制作用。与使用头孢哌酮钠舒巴坦钠常规剂量（6 g/d）相比，大剂量（9 g/d）发生凝血功能障碍的概率更高，提示头孢哌酮钠舒巴坦钠致凝血功能障碍表现剂量依赖性[17]，即大剂量头孢哌酮钠舒巴坦钠更易发生凝血功能障碍。

3.5 联合用药

溶栓剂尿激酶、抗凝药华法林、肝素及抗血小板药物等与头孢哌酮钠舒巴坦钠联用可导致凝血功能障碍，增加出血风险；与氨基苷类药物合用时肠杆菌有协同抗菌作用，可抑制肠道维生素K 合成，应慎用[19]。利奈唑胺致血小板减少是其常见不良反应，发生率为40.20%[20]，两者合用可导致血小板减少或出血风险增加。

4 预防与治疗措施

对于老年患者，经常合并胃纳欠佳，伴随着营养缺乏、肠道菌群紊乱等问题，导致维生素K 合成不足，影响凝血功能。老年人的机体免疫力降低，且生理功能、代偿能力减退，对药物代谢及排泄的功能降低，致使药物在体内消除的速度变慢，会引发不良反应发生。因此在老年人用药时，需要根据其实际情况合理用药。临床使用头孢哌酮钠舒巴坦钠治疗感染时需熟悉其对凝血及出血机制的影响，仔细评估老年患者的感染状况，尽快明确感染部位和致病菌，根据病原学结果慎重选择抗菌药物。应监测老年患者的凝血指标，及时发现出血倾向，预防致死性出血事件的发生。如出现凝血指标异常，应及时停药，给予维生素K1治疗。对于一些高危老年患者，可考虑使用微生态制剂预防肠道菌群失衡和消化道出血，或预防性使用维生素K1，根据临床监测的凝血功能情况动态调整维生素K1用量[14]。

对于肾功能不全患者，需根据肌酐清除率调整头孢哌酮钠舒巴坦钠的剂量。遇到严重胆道梗阻、严重肝脏疾病或同时合并肝肾功能不全的患者，应监测头孢哌酮的血药浓度，根据需要调整用药剂量。对于不能监测的患者，头孢哌酮的每日剂量不应超过2 g。治疗中，常规监测凝血功能，并注意皮肤是否存在出血点，注射部位是否出现瘀斑，有无便血、尿血等。

对于营养不良患者，如进食减少，除常规监测其凝血功能外，还需重视饮食护理，尽量少吃多餐，维持正常肠道功能。

临床治疗中应避免超剂量使用头孢哌酮钠舒巴坦钠。对于某些特殊情况，如多重耐药鲍曼不动杆菌、广泛耐药鲍曼不动杆菌及全耐药鲍曼不动杆菌感染国外推荐舒巴坦剂量可增加至6 g/d，甚至8 g/d[21-22]，此时头孢哌酮钠舒巴坦钠剂量超过12 g/d。大剂量使用应严密观察患者体征，做好凝血功能监测，必要时可预防性使用维生素K1。

联合用药在临床中不可避免，医师在使用头孢哌酮钠舒巴坦钠前需重点了解老年患者使用抗凝药物和抗血小板药物的用药史，同时尽量避免与致血小板减少的其他药物联用。确需联用时，应动态监测患者凝血指标变化，出现异常，及时停药，补充维生素K1。

5 结语

头孢哌酮钠舒巴坦钠所致凝血功能障碍的影响因素与患者的年龄、营养状况、伴有肝肾功能不全，以及药物剂量和联合用药等有关，其所致的凝血功能异常或出血可以防治，应在用药前后及治疗过程中监测患者的凝血指标，发现异常时及时补充维生素K1或停药，严重时可给予新鲜冰冻血浆补充凝血因子，及时采取相应措施改善凝血功能，避免严重出血事件的发生。