X染色体编码的miRNA在自身免疫病发生发展中作用的研究进展

石力予 郑晓秋 杨晓兰 钱 钧

(哈尔滨医科大学微生物学教研室，哈尔滨 150000)

自身免疫病是一组发病进程缓慢、发病时间数月到数年不等、病因未明的慢性炎症性疾病。它的特征在于存在自身反应性免疫细胞或产生特定自身抗体[1]。已经确定的自身免疫病超过80多种。自身免疫病的发病与多种因素有关，包括：遗传易感性、miRNA、DNA甲基化和组蛋白修饰、感染导致的免疫系统细胞激活、性激素(如雌激素和雄激素)和环境因素等[2]。最常见的自身免疫病包括系统性红斑狼疮(Systemic lupus erythematosus,SLE)、类风湿性关节炎、多发性硬化症和Ⅰ型糖尿病。在80%的自身免疫病中，女性发病率明显高于男性[3,4]。

MicroRNA(miRNA)是在真核生物中发现的一类内源性的具有调控功能的非编码RNA，由21～25个核苷酸组成。miRNA在细胞核中合成，在细胞质中成熟，通过与靶mRNA 3′UTR中序列的完全或不完全互补结合导致mRNA降解或翻译抑制[5]，在广泛的生理和病理过程中发挥重要作用[6]，包括细胞增殖，凋亡和分化等。大多数miRNA具有多个靶mRNA，反之亦然，大多数基因的表达可以受多种miRNA调节。miRNA还可以调节先天免疫系统和适应性免疫系统的功能，参与各种免疫途径[7]。miRNA的失调可引起免疫稳态紊乱，参与了癌症、炎症和自身免疫病等疾病的发生和发展过程[8,9]。

1 X染色体编码的miRNA

染色体差异在疾病中发挥重要作用，已有研究证明男性和女性具有不同的免疫能力，因此对自身免疫病等疾病的易感性和严重程度不同[10]。在雌性胚胎发育阶段，有一条X染色体随机失活，但这种失活并不完全，大约15%X染色体编码的基因可逃避其失活[11]，这可能导致某些X染色体基因在女性中过度表达，而它们的过度表达可能通过性别依赖方式影响免疫应答。X染色体编码的miRNA有一部分也可以逃避失活。与Y染色体相比，X染色体可编码116种miRNA，约占人类miRNA的7%，仅次于编码134种miRNA的1号染色体，而Y染色体仅编码2种miRNA[12]。在多种人类疾病中都存在miRNA的异常表达，包括女性占优势的自身免疫性疾病，如系统性红斑狼疮、类风湿关节炎、多发性硬化症等，这表明miRNA可能参与这些疾病的发生发展。

X染色体编码miRNA可受激素的调节，研究表明由于男性和女性心脏组织中雌激素受体表达的差异，可能导致雌激素降低了女性心脏成纤维细胞中miR-106a的表达[13]。抑制miR-223的活性会降低雌激素治疗小鼠脾脏淋巴细胞中LPS诱导的IFN-γ的分泌[14]。

随着对miRNA免疫调节作用的深入认识，研究显示在自身免疫性疾病中，男性和女性miRNA的差异表达可能调节男性和女性免疫相关基因，导致疾病易感性和严重程度不同[10]。初步研究表明，X染色体编码miRNA的许多潜在生物学靶标包括重要的基因，如FOXP3、CTLA-4、PDCD1及E3泛素连接酶和SOCS家族的成员，它们在免疫抑制和耐受性的维持中起重要作用。雌性偏向的X染色体编码的miRNA的表达及其对免疫抑制蛋白的抑制作用可能导致免疫功能的过度活跃，从而导致女性对自身免疫的偏好[12]。

2 X染色体编码的miRNA在自身免疫病中的研究进展

自身免疫病的性别差异是由于存在不同的染色体和性激素。激素和遗传因素对免疫功能和疾病发病机制的性别差异有显著影响，尤其是X-连锁基因和miRNA以及通过免疫细胞中的激素受体信号传导的性类固醇激素的表达可以在男性和女性中对免疫刺激的反应产生不同的影响[15,16]。例如Klinefelter综合征(XXY)患者中狼疮的发病率接近女性[17]，而狼疮综合征(XO)患者的狼疮发病率下降[18]，这些结果提出了女性第二个X染色体可能导致狼疮。目前报道的与自身免疫病相关的X染色体编码的miRNA包括：miR-223、miR-92a、miR-20b、miR-106a、miR-424、miR-542和miR-503，它们可以通过调节JNK/c-Jun途径和单核细胞分化等，参与免疫应答和免疫细胞发育[19-21]。因此，X染色体编码的miRNA可能参与自身免疫病的发病机制。

2.1X染色体编码的miRNA在SLE的研究进展 SLE是一种多发于青年女性的累及多器官多系统的慢性自身免疫性疾病，其特征是对核自身抗原的耐受性丧失，淋巴增殖，多克隆自身抗体产生，免疫复合物沉积和组织炎症[22]。SLE发病机制复杂，可能与miRNA以及环境影响、性激素、遗传倾向等有关。miRNA具有调节先天免疫系统和适应性免疫系统的功能，参与各种免疫途径[7]。miRNA的失调可引起免疫稳态紊乱，进而引发自身免疫病，如SLE等。

SLE多发于女性，这可能与女性含有两条X染色体有关。X染色体编码的miRNA参与SLE的发生发展，但在SLE中的表现形式不同。在参与免疫调节的X染色体编码的miRNA中，miR-223是研究最多的，其在SLE患者中表达降低[23]，它通过靶向MEF2C负调控粒细胞的分化和功能，且缺乏miR-223的粒细胞过早成熟。另外，miR-223可调节伤口部位中性粒细胞的杀菌能力，是伤口炎症反应期间感染控制的主要参与者[24]。在SLE中，与健康供者相比，SLE患者血浆中miR-106a显著降低[25]。此外，miR-106a可下调IL-10(一种抗炎因子)的表达，而miR-106a的表达又受转录因子Egr1和Sp1的调控，miR-106a表达失调从而引起参与SLE发病[26]。最新的研究显示，17β雌二醇通过下调miR-98的表达增强B细胞中的IFN-α信号转导的激活，这可能为理解SLE患病率性别差异的机制提供新的视角[27]；miR-98的下调还可通过调节SLE 患者CD4+T细胞中Fas介导的凋亡信号传导途径诱导细胞凋亡，这表明miR-98可能作为SLE治疗的潜在靶点[28]。miR-224的过表达抑制了API5的蛋白表达，促进了SLE T细胞活化诱导的细胞死亡[29]。这些观察结果有助于了解SLE的发病机制。

2.2X染色体编码的miRNA在RA中的研究进展 RA是一种主要影响女性的慢性自身免疫性疾病，男女发病率约为1∶3，该病以关节炎、滑膜增生和关节破坏为特征[30]。X染色体编码的miRNA在RA中表达失调，成为免疫系统的关键调节因子，在疾病发生发展中发挥重要作用。miR-223具有促炎和抗炎作用。已经证实，与健康对照相比，miR-223在RA患者中显著升高[31]。在RA患者中miR-223的表达水平与类风湿因子(RF)的滴度呈正相关。miR-223的表达增加能抑制胰岛素生长因子-1受体(IGF-1R)的产生，损害RA患者T细胞中IGF-1介导的IL-10的活化[32]，这种损伤导致促炎和抗炎细胞因子的失衡，并加剧关节炎。与之相反，另一项有关RA的研究显示， miR-223在RA患者滑膜中显著表达，其显著表达可在体外抑制破骨细胞生成，减轻关节炎[33]。miR-221也参与RA的发病机制，其在RA患者的血清和滑膜组织中高表达。miR-221的下调可抑制促炎细胞因子和趋化因子的表达，抑制RA-FLS细胞迁移和侵袭，并诱导细胞凋亡[34，36]。此外，miR-222在骨关节炎软骨细胞中显著下调，它通过靶向HDAC-4和调节MMP-13的水平参与软骨破坏[35]。miR-98可调节TLR介导的上皮先天免疫响应；降低骨关节炎组织中IL-1β介导的TNF产生[36]。

2.3X染色体编码的miRNA在其他疾病中的研究进展 研究证明，在复发缓解型多发性硬化症患者的PBMC中X染色体编码的miR-18b的表达增加[37]，其功能却未具体阐述。干燥综合征的特征是唾液和泪腺的进行性淋巴细胞和浆细胞浸润，伴随自身抗体的产生，导致口干症和干燥性角膜结膜炎[38]；自身免疫性甲状腺病是针对甲状腺滤泡细胞的器官特异性自身免疫病[39]，miRNA可参与这几种疾病的发生发展，但有关X染色体编码的miRNA在这些疾病中的作用有待进一步探究。

3 展望

综上所述，X染色体编码的miRNA与自身免疫病的发生发展密切相关。在过去几年中，因为人X染色体高度富集miRNA，它们可以影响人体健康生理学的多样性疾病，所以对X染色体编码的miRNA的研究吸引了一大批研究人员的关注。miRNA作为免疫调节剂的作用是一个新兴的研究领域，还有很多工作要做。对X染色体编码的miRNA的研究任重而道远。在性别差异的背景下，X染色体编码的miRNA可能提供对SLE、RA等疾病的新分子机制和潜在治疗靶标的新见解，从而用于疾病治疗和预防。