影像学术前预测肝细胞肝癌微血管侵犯研究进展

邱艺杰，董 怡

(复旦大学附属中山医院超声科，上海 200032)

肝癌的病死率在恶性肿瘤中位居第2。我国肝癌患者约占全世界的50%[1]。肝细胞肝癌(hepatocellular carcinoma, HCC)占原发性肝癌的90%[2]，早期无明显症状，发病隐匿而进展迅速，确诊时大多为中晚期，预后较差。《原发性肝癌规范化病理诊断指南》2015年版首次明确提出微血管侵犯(microvascular invasion, MVI)诊断指南[3]，MVI是肝癌侵袭常见病理表现，镜下可见内皮细胞包绕微血管腔内的肝癌细胞巢团。目前病理是诊断MVI的金标准。HCC患者发生MVI的概率为15.00%～57.10%[4]。MVI是HCC治疗后复发和转移的独立危险因子，术前预测MVI对评估HCC患者预后、选择手术方案及制定抗复发转移治疗方案具有重要意义[5]，术前早期、精准预测MVI是改善HCC患者预后的重要突破口。既往研究[6-7]表明高水平的维生素K缺乏诱导的凝血酶原-II(prothrombin induced by vitamin K absence-II, PIVKA-II)对术前预测MVI具有重要临床价值，但对其最佳预测值仍存在争议。本文就影像学术前预测MVI研究进展进行综述。

1 超声

超声因其便捷、无辐射、实时等优点而成为诊断HCC最常用的影像学方法之一。研究[8]发现包膜缺损和多形态结节是预测MVI的独立危险因素，而传统超声诊断MVI缺乏敏感性和特异性，需结合其他影像学检查，以提高预测MVI的效能。

MVI会引起微循环血流动力学变化。超声造影(contrast-enhanced ultrasound, CEUS)能动态检测HCC微循环血流信号，有助于诊断MVI。HE等[9]提出HCC病灶CEUS动脉期不规则增强是预测MVI的独立危险因子。ZHU等[10]发现，86.70%的CEUS快速廓清的HCC发生MVI，提示CEUS快速廓清是MVI的独立预测因子；结合肿瘤数目(≥2个)及肿瘤面积(≥5 cm)，CEUS快速廓清预测MVI具有较高价值。有作者[11]采用3D CEUS定量分析技术分析MVI与非MVI肿瘤与周围正常肝组织峰值强度的比值，发现MVI明显大于非MVI，提示CEUS定量技术可反映MVI引起的微循环变化，具有实现术前预测MVI的可能性，但目前尚缺乏客观统一的判断标准。为避免MVI超声图像特征因医师经验差异而被忽视，在规范化采集及建立超声图像数据库的基础上深入研究是未来的发展方向。

2 CT

CT是临床较早用于诊断HCC的影像学技术之一，多层螺旋CT(multi-slice spiral CT, MSCT)是评估MVI的主要方法之一。既往研究[12]表明，HCC病灶越大，其病理组织分级越高，MVI发生率也越高，MSCT显示肿瘤边缘不光滑及肝包膜侵犯是术前预测MVI的独立危险因素[13]；而相关增强CT研究[14]提示肿瘤体积大、边缘不光滑、瘤周增强及静脉侵犯双预测因子(two-trait predictor of venous invasion，TTPVI)均与MVI显著相关。TTPVI指增强CT图像中HCC病灶具有瘤内动脉及低密度环，是MVI的特征性表现[15]。静脉侵犯影像基因组学(radiogenomic venous invasion, RVI)由HCC增强CT特征构成，是MVI的影像学标志物。一项纳入157例HCC的多中心研究[16]发现RVI术前诊断MVI的敏感度为76%，特异度为94%，准确率为89%，其诊断效能明显高于穿刺活检，表明RVI是MVI强有力的预测因子。能谱CT可通过评估HCC病灶碘浓度变化反映MVI引起的微循环血供改变。YANG等[17]采用能谱CT定量肿瘤的碘浓度，发现MVI组(n=37)高于非MVI组(n=19)。李迪等[18]发现MVI组(n=68)标准化碘浓度、HCC碘浓度、能谱曲线Slope及静脉期碘浓度降低率均高于非MVI组(n=33)，其中HCC碘浓度和能谱曲线Slope预测MVI的诊断效能优于标准化碘浓度和静脉期碘浓度降低率。MSCT能为术前预测MVI提供更多信息，能谱CT可反映MVI微循环改变，对术前预测MVI具有重要作用，但尚需大样本多中心研究加以验证。

3 MRI

MRI亦广泛应用于术前预测MVI。弥散加权成像(diffusion weighted imaging, DWI)能反映活体组织水分子的扩散，于分子水平提供人体功能状态信息[19]。组织水分子的扩散因病变而变化，表观扩散系数(apparent diffusion coefficient, ADC)亦随之改变。XU等[20]发现MVI组(n=39)病灶ADC值低于非MVI组(n=70)，以ADC<1.23×10-3mm2/s作为截断值，预测MVI的敏感度、特异度分别为66.70%、78.60%，优势比为7.63，是MVI有意义的预测因子。YANG等[21]指出，存在2个病灶的HCC患者中，2个病灶ADC值高度相似是MVI相关的危险因素。HCC的DWI信号与T2WI不匹配是MVI的独立预测因子，具有较高的特异度(95.65%)，但敏感度甚低(18.18%)[22]。DWI对术前预测MVI具有潜在临床价值，但需进一步探索其评估参数的最佳诊断临界值。扩散峰度成像(diffusion kurtosis imaging, DKI)是基于DWI的新型扩散成像技术，以水分子非高斯分布为基础，能更好地显示人体微环境，其中平均峰度值增高及不规则圆周增强是MVI的独立危险因素,为术前预测MVI的潜在影像学特征[23]。

钆塞酸二钠(Gd-EOB-DTPA)增强MRI采集肝脏动态增强图像，同时进行肝胆特异期成像，能提高微小病灶检出率[24]。LEE等[25]通过观察197例手术切除HCC的增强MRI，发现动脉期瘤周增强、肿瘤边缘不光滑及肝胆特异期瘤周低增强是预测MVI的影像学标志，且与术后HCC早期复发相关。KIM等[26]指出，所有发生MVI的HCC于T2WI和DWI均表现为高信号，且有典型MR增强模式，可作为预测MVI的重要依据。Gd-EOB-DTPA增强MRI术前预测MVI对选择治疗方案具有指导意义。

MRI对术前预测MVI有重要作用，但其扫描时间长，对体内有金属植入物(或异物)及装有心脏起搏器者禁用，限制了其临床应用。

4 PET

PET是诊断HCC必不可少的成像方式，可提供HCC转移、侵犯的重要依据。KORNBERG等[27]发现PET中18F-FDG高摄取是MVI的独立预测因子。PET/CT是PET与CT的融合成像，能为诊断HCC提供准确的定位、定性信息。有学者[28]采用18F-FDG PET/CT观察78例HCC病灶的最大标准摄取值(maximum standardized uptake value， SUVmax)/正常肝脏平均标准摄取值(mean standardized uptake value， SUVmean)，发现该比值≥1.20是MVI的独立预测因子，其灵敏度和特异度分别为64.30%和86.70%。HYUN等[29]发现，结合HCC的SUVmax/正常肝脏SUVmean、肿瘤大小和甲胎蛋白(alpha-fetoprotein, AFP)水平构建的模型对于预测MVI前景非常广阔。KOBAYASHI等[30]观察60例经病理证实存在MVI的HCC患者，分析其PET阳性与肿瘤因素的关系，结果表明HCC的SUVmax≥3.20为MVI的独立预测因子，联合AFP异质体3(AFP-L3)预测MVI的AUC为0.86，灵敏度和特异度分别为88.90%和82.40%。SHIRABE等[31]通过63例HCC构建预测MVI评分系统，并以另外34例HCC进行验证，发现以肿瘤直径3.60 cm、SUVmax4.20、PIVKA-II 101 mAU/ml为截断值预测MVI的效能最佳，灵敏度和特异度分别为100%和90.90%。但目前各项研究获得的最佳预测标准不同，可能与样本量较少有关。针对PET/CT预测MVI需加大样本进一步研究。

5 影像组学

影像组学能于影像图中提取高通量图像特征[32]，构建超声、CT、MRI和PET的多模态影像组学，以挖掘HCC高通量图像特征与MVI微环境、病理之间的联系。刘桐桐等[33]采用基于灰阶超声的影像组学提取87例HCC高通量图像特征，构建预测MVI的模型，共筛选出14个图像特征，其预测MVI的AUC为0.75，准确率、灵敏度及特异度分别为78.16%、54.55%及86.15%，显示出基于灰阶超声的影像组学术前无创性预测MVI具有可行性。HU等[34]发现基于超声图像的影像组学评分是MVI的独立影响因子，其与AFP、肿瘤大小组成的列线图(Nomogram)对预测MVI具有潜在临床应用价值。

BAKR等[35]于增强CT图像中提取HCC高通量的图像特征，以之构建模型预测MVI的AUC为0.76%，提示定量分析增强CT图像特征是预测MVI的潜在指标。MA等[36]将HCC门静脉期CT影像组学特征与患者临床特征(年龄、肿瘤最大径、AFP、乙肝抗原)整合成Nomogram，用于术前预测MVI，可为个性化治疗HCC提供依据。

MRI纹理分析是影像组学的一种特殊的图像分析技术，采用不同统计量分析MRI纹理特点[37]，提供客观的HCC图像信息。武明辉等[38]回顾性分析了220例HCC的T2WI，并从中提取11个纹理特征，T2WI联合纹理特征预测MVI的AUC为0.78，敏感度和特异度分别为88.10%和74.50%。马霄红等[39]发现，采用纹理分析技术分析HCC的动态增强MRI有助于术前预测MVI，动脉期纹理特征预测MVI的准确率(83.30%)高于门静脉期(42.00%)。MRI纹理分析技术客观真实，对术前预测MVI有重要临床价值。

综上所述，MVI是HCC术后复发及转移的独立危险因素，HCC多种影像学特征与MVI密切相关。积极寻找术前精准、无创诊断及预测MVI的影像学方法，构建基于HCC多模态影像诊断、预测、评估MVI的新模式，对指导治疗HCC、减少术后复发及改善预后具有重要意义。多模态影像组学能提取关于MVI的高通量图像信息，是术前预测MVI的影像学发展新方向，具有广阔应用前景。