中医药干预心血管疾病炎症反应研究进展∗

杨雪萍 宋耀鸿

（1.南京中医药大学，江苏 南京 210023；2.南京中医药大学附属南京中医院，江苏 南京210000）

近年来，心血管疾病的免疫炎症反应学说逐渐被认知和接受，免疫是机体抵抗外敌感染和入侵的自我保护行为，适当的免疫反应能清除病原体，有利于机体，但免疫反应过度则对机体产生伤害，炎症反应就是剧烈的免疫反应的结果[1]。心血管系统发生炎症反应，致使局部组织被炎症细胞浸润，使局部组织纤维化、瘢痕丛生，致使心血管功能进一步受损。炎症反应过程中又涉及多种炎症细胞、炎性细胞因子、炎性介质、黏附分子、趋化因子、生长因子等。而中药在传统医学理论的指导下，可作用于反应过程中的多靶点、多环节，在抑制过度炎症反应上具有独特作用。本研究就单味中药和（或）提取物、中药复方、中成药3方面在抑制心血管炎症反应上取得的疗效进行综述。

1 单味中药和（或）提取物干预心血管炎症反应概况

《素问·五行大论》云“其变炎烁”。这里的炎即热[2]。因此中医多将炎症辨证为“热”，包括：湿热、痰热、瘀热、虚热等，由证及治，延伸出清热祛湿、清热化痰、凉血化瘀、益气活血清热，滋阴清热等多种治法。单味中药多使用益气活血药、清热凉血药、燥湿化痰药、滋阴药、破血行气药等干预炎症反应。其中以益气活血的红景天、黄芪，清热凉血的玄参最具代表性。

1.1 益气活血药 在中药抑制心血管炎症研究中，益气活血药以红景天、黄芪的作用最为明确。红景天为景天科红景天属植物大花红景天、库页红景天、圣地红景天、唐古特红景天等的根或根茎，中医学将其归类为补气药，具有益气活血，通脉平喘的作用，临床常用于抗衰老、神经系统疾病、心血管系统疾病、抗肿瘤等，其主要有效成分为红景天苷，临床常见提取物制药为大株红景天注射液、大株红景天胶囊、大株红景天片等。沈洁等研究证明，红景天能显著降低慢性心肌梗死伴心力衰竭患者血清白细胞介素-6（IL-6）、超敏C反应蛋白（hs-CRP）、N端B型脑钠肽前体（NT-proBNP）水平，且不同时间点IL-6、hs-CRP、NT-proBNP比较差异有统计学意义，治疗3个月炎症因子降低水平优于治疗1个月[3]。关爽通过对LPS诱导的小鼠单核-巨噬细胞RAW 264.7的体外炎症模型研究发现，红景天苷通过调控[Ca2+]i、cAMP、核因子-κB（NF-κB）、ERK和p38 MAPKs通路而抑制肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、IL-6、白细胞介素-1β（IL-1β）分泌和炎性介质一氧化氮（NO）、PGE2合成[4]。付金容等实验证明，红景天苷组慢性间断性缺氧模型大鼠的心脏功能显著改善，心肌组织的MPO活性降低，心肌组织及血清TNF-α含量下降明显，血清IL-6水平亦明显减少[5]。王泰然等研究证实，大株红景天注射液治疗不稳定型心绞痛疗效确切，其作用机制可能与降低患者血清ICAM-1和MMP-9水平，抑制炎症反应有关[6]。

黄芪亦属于补气药，具有补气升阳，生津养血，行滞通痹，固表止汗，利水消肿等作用，其主要有效成分包括黄芪多糖、黄芪甲苷等。陈添华等研究发现，与血管紧张素Ⅱ刺激组比较，不同浓度黄芪多糖干预后，心肌细胞TLR4、ANP、TNF-α mRNA表达减少，心肌细胞培养液中TNF-α浓度下降，心肌细胞总蛋白含量减少，随着干预浓度的升高，这种作用逐渐增强[7]。魏冰等实验证明，黄芪甲苷可以下调CD40 mRNA、CD40蛋白表达，抑制内皮细胞分泌TNF-α、IL-6、IL-8和sVCAM-1[8]。李梦非等通过对脂多糖诱导的急性内毒素心肌损伤小鼠模型研究发现，与脂多糖组相比，黄芪甲苷（40、80 mg/kg）组均能明显提高EF、FS、LVIDd、LVIDs，以及明显降低TNF-α、IL-1β、IL-6的含量及TLR4、p38MAPK、p-p38MAPK的表达[9]。

1.2 清热凉血药 清热凉血药的抗炎作用是毋庸置疑的，中医以“热”辨“炎”，在心血管系统疾病研究中，玄参表现出的出色抗炎效果具有一定代表意义。玄参为玄参科玄参属植物玄参及北玄参的根，中医学将其归类为清热凉血药，具有清热凉血、滋阴降火、解毒散结的作用。研究表明，玄参可以降低血清TNF-α的含量，从而改善心脏功能、逆转心室重构[10]。玄参还可以使动脉硬化大鼠TNF-α、IL-1β、IL-6水平降低，升高IL-10的水平，抑制动脉NF-κB的过量表达[11]。这都表明了，玄参对于心血管系统有明确的抑制炎症反应的作用。临床研究中还有许多中药提取物对于心血管系统炎症反应有明确的抑制作用，包括栀子苷、厚朴酚、姜黄素、山茱萸总苷及多糖等。

2 中药复方干预心血管炎症反应概况

中医学讲究同病异治，以辨证为基础，由证及治，由证拟方，因此中药复方在抑制心血管炎症反应方面更具有多样性。

抵当汤出自《金匮要略》，由桃核、熟大黄、水蛭、虻虫组成，原主治太阳、阳明蓄血证。孙志等发现抵当汤可抑制实验性动脉再狭窄大鼠炎性因子IL-6、TNF-α表达并具有降脂效应，其作用以低剂量为佳[12]。储全根等通过使用抵当汤干预因核转录因子-кB通路激活而导致的糖尿病大鼠的心肌炎症反应发现，与模型组比较，各治疗组NF-κB p65蛋白和TNF-α表达明显降低，且抵当汤高剂量组TNF-α表达较模型组降低更加显著；各治疗组胞浆内ICAM-1、MCP-1蛋白不同程度减少；说明抵当汤可通过抑制NF-κB通路的激活来减轻DM模型大鼠的心肌炎症反应[13]。黄芪桂枝五物汤出自《金匮要略》，由黄芪、桂枝、芍药、大枣、生姜组成。何慧等研究表明，黄芪桂枝五物汤加味可有效降低急性心肌梗死PCI术后患者TNF-α、hs-CPR、IL-6水平，进而减轻心肌炎症反应[14]。真武汤出自《伤寒论》，由茯苓、芍药、白术、生姜、炮附子组成。李杨等通过对慢性心力衰竭大鼠心肌组织结构以及炎症因子水平究发现，加味真武汤组病理评分显著低于模型组，且血清IL-6、IL-1、BNP水平明显减低，提示加味真武汤可能有抑制炎症因子的释放，减慢心室重构，保护心肌细胞的作用[15]。桂枝汤与黄连解毒汤被证实均可以抑制NF-κB阳性表达，抑制Ⅳ型胶原蛋白表达，降低基膜厚度，且桂枝汤优于黄连解毒汤[16]。赵霞等研究表明，养心汤能显著降低急性心肌梗死PCI术后患者TNF-α、hs-CPR、IL-6水平，减轻炎症反应，改善血管内皮功能[17]。王华等观察益气活血养心汤对PCI术后患者血浆EF-1和血清BNP、hs-CRP水平的影响发现，观察组治疗后3个月血浆ET-1和血清BNP、hs-CRP水平均低于对照组，证实益气活血养心汤有助于改善患者心功能，降低炎症因子水平[18]。芪参颗粒是北京中医药大学王伟教授由真武汤和四妙勇安汤化裁而来，以黄芪、丹参、附子、玄参、金银花、甘草为组方。王景实验证明，芪参颗粒能有效改善AMI急性期与修复期左心室功能的急剧下降；针对AMI急性期，芪参颗粒能够减少心肌组织中炎细胞浸润并抑制心肌局部的炎症因子的释放，提示芪参颗粒改善AMI急性期心功能的作用机制与抗炎密切相关。芪参颗粒的抗炎机制除与抑制心肌组织中巨噬细胞与心肌细胞内COX2的表达相关，还能够下调巨噬细胞释放炎症因子TNF-α、IL-6、MCP-1，其作用途径与调控NF-κB、JAK2/STAT3等通路蛋白相关[19]。参七汤由西洋参、三七组成。黄嘉文等指出，对于急性冠脉综合征PCI术后患者，术后7 d参七汤组的血清IL-6、hs-CRP水平明显低于对照组[20]。于远航等进一步研究证实，参七汤可促进PCI术后患者抗炎因子IL-10、TGF-β1的合成，从而促进血管内皮修复[21]。壮药壮通饮由扶芳藤、田七、黄花倒水莲组成。张世田等通过研究壮通饮对心肌缺血（血瘀证）大鼠血清炎症因子水平影响发现，与模型组相比，壮通饮组TNF-α、IL-6的表达明显降低，IL-10的表达明显升高，且中剂量组总体效果较好；且HE染色结果显示，药物干预组心肌细胞损伤明显好转、炎症细胞浸润较少[22]。李平等研究证实，蒙药黄连-4汤对心肌缺血再灌注损伤大鼠具有保护作用，作用机制可能与减少血清炎症因子TNF-α、IL-6含量有关[23]。

3 中成药干预心血管炎症反应概况

心血管疾病常用药物复方丹参滴丸，主要成分为丹参、三七、冰片，李光智等发现，复方丹参滴丸能有效改善IL-6、IL-10、NO、内皮素等水平，改善或缓解老年冠心病病症[24]。陈宏等也对复方丹参滴丸进行了研究，发现复方丹参滴丸可有效降低老年急性心肌梗死PCI术后患者体内IL-6、IL-8及TNF-α水平，改善患者炎症状态[25]。潘洁丽等研究显示，复方丹参滴丸能够通过调节NF-κB p65转录因子和CRP的表达，抑制炎症因子及氧自由基的释放，起到抑制炎症反应、改善心功能的作用[26]。通心络胶囊由人参、水蛭、全蝎、蝉蜕、降香、酸枣仁等药物组成，它是由吴以岭院士的通心络复方演化而来，黄婷等通过干预缺血再灌注模型大鼠证实，通心络可抑制心肌细胞凋亡，并通过降低血清TPS和c-Fos及组胺表达水平，抑制肥大细胞脱颗粒诱导的炎症反应，保护受损心肌[27]。位庚等研究同型半胱氨酸诱导的大鼠心肌微血管内皮细胞炎症损伤发现，通心络可减轻Hcy对RCMECs的损伤，其作用机制可能与减轻炎症反应有关。与模型组相比，通心络中、高剂量组细胞形态明显改善，ICAM-1和IL-6释放减少，细胞内ROS水平降低，NF-κB蛋白表达下调[28]。稳心颗粒主要由党参、黄精、三七、琥珀及甘松构成，戴凤娇研究显示，稳心颗粒可以降低血清IL-6、CRP和TNF-α水平，减轻炎症反应，改善心功能[29]。参附注射液源于参附汤，王琰康等通过参附注射液干预心肌缺血再灌注损伤SD大鼠，观察各实验组心肌组织病理形态变化发现，与缺血再灌注组相比，参附组心肌损伤程度明显减轻，炎性病变显著减轻[30]。渠莉等进一步研究表明，与PCI术后患者常规治疗组相比，参附治疗组 hs-CPR、IL-6、PA-1、DD、CK-MB 水平均明显降低[31]。丹蒌片主要成分包括丹参、瓜蒌皮、薤白、川芎、赤芍、郁金、葛根、泽泻、黄芪、骨碎补。陈洁等通过干预痰瘀互结型AS大鼠发现，丹蒌片可能通过抑制LP-PLA2的表达，减少ox-LDL生成，从而发挥其抗炎、抗AS的作用[32]。

4 总结与展望

炎症反应是心室重构的重要原因之一，而心室重构又是多种心血管疾病最终发展为心力衰竭的主要原因，可见炎症反应在心血管疾病中的重要地位。中医在干预心血管疾病炎症反应中逐渐形成了清热解毒、益气活血、温通心脉等治法，其清热化瘀的思想贯穿其中，符合中医对于炎症“瘀热”的认识。目前研究大多以炎症细胞因子为主，一方面TNF-α、IL-6、NF-κB、hs-CRP等炎性细胞因子水平与心血管炎症反应程度呈正相关，而另一方面，IL-10、IL-1、TGF-β1等因子则相反，能够抑制炎症的过度发生，对于心血管具有保护性的作用。上述研究表明，中医药正是通过调节炎症细胞因子水平，从而达到控制心血管过度炎症反应，发挥保护心血管、缓解症状的作用。综上可见，中医药干预心血管炎症取得了显著的临床疗效，但仍有诸多不足之处待进一步解决：1）中医药以其多成分调控多靶点为优势，同时因其具体有效成分不明，在临床的不良反应及使用禁忌证上仍然需要进一步研究与明确；2）目前中医药干预心血管炎症反应以“瘀热”辨证为主，然而具体辨证分型仍不明确；3）中医药干预心血管炎症机制研究仍较为单一，炎症反应过程中涉及的信号通道、炎性细胞、免疫反应众多，仍待研究与发现。