硫辛酸注射液致全身皮疹、水肿1例

朱 峰，陈 頔，刘晓盈，倪文骐（.中央军委联合参谋部警卫局卫生保健处，北京 0007；.北京医院药学部/国家老年医学中心/中国医学科学院老年医学研究院，北京 00730）

1 临床资料

患者，女性，62岁，因双下肢及右上肢远端进行性麻木4个月余，于2019年5月6日入我院神经内科治疗。既往病史：冠状动脉粥样硬化性心脏病，PCI术后；糖耐量异常；高血压3级（很高危）；右侧乳腺癌根除术及放化疗后；左侧股骨干骨折术后。平素常规服用阿司匹林肠溶片、瑞舒伐他汀钙片、格列美脲片、缬沙坦氨氯地平片、琥珀酸美托洛尔缓释片。有青霉素过敏史，否认食物过敏史。入院后完善检查：T 36.0 ℃，P 80次·min-1，R 18 次·min-1，BP 128/66 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa），全血糖化血红蛋白9.8%，葡萄糖9.3 mmol·L-1，血钙、血钾、血磷、血钠未见异常，白细胞（WBC）4.28×109·L-1，中性粒细胞百分比56.4%，血红蛋白（Hb）130 g·L-1，血清肌酐（Scr）34µmol·L-1，外周血肿瘤标志物、感染三项未见异常，自身抗体均阴性。入院诊断：周围神经病变原因待查。

入院后，为改善患者感觉异常和心脑血管微循环障碍，2019年5月8日09：00分别予硫辛酸注射液0.45 g（商品名：凡可佳，重庆药友制药有限责任公司，规格6 mL∶0.15 g，批号：19940101），加入到250 mL 0.9%氯化钠注射液中，避光静脉滴注，滴速为60滴·min-1，和前列地尔注射液（商品名：凯时，北京泰德制药股份有限公司，规格2 mL∶10 µg，批号：1B096E）静脉滴注。2 h后患者全身出现皮疹（以腰背部最为明显），并伴有明显的水肿症状（以颜面部和上睑为主）。临床医师怀疑药物过敏反应，立即停止用药并给予氯雷他定片（10 mg，qd），用药后患者过敏症状稍有减轻，查体：呼吸、血压正常，意识清醒，无其他不适。皮肤科医师会诊考虑是药物所致皮疹及水肿，根据会诊意见，将注射用硫代硫酸钠0.64 g（上海新亚药业有限公司，640 mg，批号：170201）溶于10 mL灭菌注射用水后缓慢静脉推注，炉甘石洗剂外用（bid），继续口服氯雷他定片（10 mg，qd）。患者在推注硫代硫酸钠过程中，诉全身瘙痒难耐，皮肤水肿症状加重，立即停止推注硫代硫酸钠，肌肉注射复方倍他米松注射液（1 mL∶2 mg），症状缓解，水肿减轻。出院前查体，全身皮疹症状基本好转，水肿消失。

2 讨论

α-硫辛酸是一种氧化应激的强效抑制剂，可抑制脂质过氧化，改善血管内皮细胞功能，增加神经营养血管的血流量，提高神经Na+-K+-ATP酶活性，清除自由基，减轻氧化应激所致的损伤，改善周围神经的营养状态和传导速度，明显改善糖尿病神经病变的症状[1-2]。美国糖尿病学会（ADA）推荐α-硫辛酸可作为抗氧化治疗的A级药物，α-硫辛酸单方面用药侧重于对临床症状的改善，而目前临床上正在积极探索联合用药，不但能从根本上降低神经性病变的持续，显著改善患者神经功能，还能够有效调节患者的血糖状况，提高患者治疗效果及生活质量，且用药不良反应发生率较低[3-6]。

2.1 关联性评价

根据国家药品监督管理局《药品不良反应报告和监测管理办法》的评价标准，进行不良反应的关联性评价[7]：（1）该患者在使用硫辛酸注射液和前列地尔注射液后2 h出现全身皮疹、水肿，与这两种药品均存在合理的时间关联性。查阅药品说明书和文献报道，硫辛酸注射液所致不良反应[8-10]有皮疹、瘙痒、面部水肿、静脉炎、注射部位疼痛、恶心、呕吐、头痛、心悸、寒战、发热，也可见血小板减少、睁眼困难、口唇麻木、胸闷、胸痛、烦躁及肢体抽搐等，严重可致过敏性休克。前列地尔注射液的不良反应[11-12]也包含皮疹、瘙痒，未见水肿的报道。（2）停用硫辛酸注射液等药物，并积极给予复方倍他米松注射液、氯雷他定片后，水肿症状基本消失，皮疹亦逐渐减轻，不良反应症状好转。（3）在院期间未再使用硫辛酸注射液，皮疹、水肿症状未再出现。（4）2019年4月17日，患者曾于我院门诊使用过前列地尔注射液，并未出现异常，基本可以排除前列地尔注射液的影响；患者在入院前后一直常规应用阿司匹林肠溶片、瑞舒伐他汀钙片、格列美脲片、缬沙坦氨氯地平片、琥珀酸美托洛尔缓释片，且发生过敏后也未停用，用药过程中一直未出现皮疹及水肿情况，通过将以上药物输入到美康MCDEX合理用药信息支持系统中检索药物相互作用，并未发现明确的相互作用禁忌及导致皮疹、水肿的可能，故上述药品与本次不良反应发生相关性极低，可以排除；通过患者体征和相关检验指标可以基本排除自身免疫病及一些可能导致皮损的传染性疾病的可能；患者肌酐水平在正常范围内，可以排除肾功能不全导致水肿的可能。故此次不良反应不能归因于患者的原发疾病或者合用的其他药品。综上，根据Naranjo药品不良反应评分，判断该患者出现全身皮疹、水肿的不良反应“很可能”是由硫辛酸注射液所致[13-14]。

2.2 硫辛酸注射液致全身皮疹、水肿的机制

硫辛酸注射液不良反应与多种因素均有一定的相关性[8-10]，如患者食物药物过敏史，超说明书用药（包括适应证、用法用量），静脉滴注速度，溶媒的选择及适当的配比，配制前后是否避光保存并在6 h的稳定期内使用等。目前硫辛酸相关的药源性变态反应和水肿的发生机制尚未明确。结合该患者的病史资料，笔者分析本例不良反应的发生原因可能如下：1）不规范的操作（没有严格避光保存导致硫辛酸溶液见光分解，分解产物致过敏）。2）患者既往对青霉素过敏，不排除过敏体质的可能，此次可能为输注硫辛酸后发生的特异质反应。3）超适应证用药。说明书及《新编药物学》（18版）[15]中明确硫辛酸注射液的适应证为用于糖尿病周围神经病变引起的感觉异常，本例患者的诊断为周围神经病变原因待查，不排除副肿瘤性周围神经病等其他可能导致周围神经病变的疾病。4）该品种硫辛酸注射液中辅料含有苯甲醇，不排除患者对苯甲醇过敏导致全身皮疹、水肿。

2.3 临床建议

笔者建议：①用药前仔细询问患者食物药物过敏史，若有，输注过程中应密切观察，且备好急救用药品，以防输注过程中发生严重过敏反应；②严格掌握适应证，在未有高级别循证医学证据的前提下，建议医师不要超说明书用药（包括适应证、用法用量），以减少不良反应的发生；③保证适宜的药物浓度和滴速，0.45 g硫辛酸注射液加入到溶媒0.9%氯化钠注射液250 mL，静脉滴注时间应大于30 min；④发生过敏反应后，若使用硫代硫酸钠注射液抗过敏治疗，应注意浓度及输注速度。