引火汤对类风湿关节炎患者骨代谢的影响*

杨庆万，安 阳,项飞燕,雷玉梅

1.贵州中医药大学(贵阳 550025)； 2.贵州中医药大学第二附属医院(贵阳 550002)

类风湿关节炎(Rheumatoid arthritis,RA)是一种以滑膜炎为病理基础的全身性自身免疫性疾病，其特征之一是关节面及骨质侵蚀性破坏，5～10年致残率约为60%[1]。抗风湿药 (DMARDs)联合糖皮质激素(Glucocorticoid，GC)是目前RA治疗中的一种常用方案[2]。对于一些难治性RA病人需要长期运用GC和DMARDs以控制关节炎症，药物的潜在风险增加，尤其具有很高的风险发生骨质疏松症(Osteoporosis，OP)。我们在临床中发现运用引火汤治疗RA可以有效增加抗炎效果时，对RA的OP等其他并发症亦有很好的治疗作用。我们以傅青主所创之引火汤加减治疗阴阳两虚RA患者50例，并与西医常规治疗49例进行对照观察，现报告如下。

资料与方法

1 一般资料 本研究病例收集自2018年3月至2019年5月贵阳中医学院第二附属医院风湿免疫科住院及门诊患者，共收集诊断为RA并运用甲泼尼龙剂量大于4 mg/d且运用时间长于1年的女性患者99例，采用随机方法，将病例分为对照组和治疗组，其中对照组49 例，年龄55～73 岁，平均年龄为(63.09±35.80)岁，病程2～23年，平均病程为(8.25±24.04)年。治疗组50 例，年龄52～75 岁，平均年龄为(63.87±34.85)岁，病程为2.5～25年，平均病程为(7.63±31.96) 年。

诊断标准:患者需符合2010年ACR/EULAR类风湿关节炎分类标准[3]。病例纳入标准:符合上述诊断标准，年龄50岁以上、病程大于2年、服用激素及免疫抑制剂治疗1年以上的患者。排除标准:①心、肺、肝、肾和造血系统等严重疾病者；②精神病患者；③肿瘤患者；④过敏体质者；⑤糖尿病、甲亢等内分泌系统疾病患者；⑥不能完成随访者。剔除标准：①发现肝肾功能损伤等严重不良反应者；②未坚持治疗方案者。

2 治疗方法 对照组49例口服甲泼尼龙4～12mg 口服，1次/d，甲氨蝶呤片、叶酸片 各10 mg 口服，1次/周，碳酸钙D3片40 mg每晚口服；治疗组50例在对照组基础上联合中药汤剂引火汤加减治疗，引火汤组成:熟地、生地各30 g，巴戟天、天冬、麦冬各18 g，山萸肉、茯苓各12 g，肉桂、五味子各6 g等，水煎服，3次/d，每次100 ml，温服。两组疗程均为6个月。

3 观察指标 骨代谢标志物：甲状旁腺激素(PTH，参考值：15.00～65.00 pg/ml)，25-羟基维生素D3(25-OH-D3，正常：>30.00 ng/ml，不足：20.00～30.00 ng/ml，缺乏：<20.00 ng/ml)；血钙 (Ca2+，参考值2.02～2.60 mmol/L)，血磷(PHOS，参考值0.87～1.45 mmol/L)；双能X线检查L2-4骨密度(BMD，参考值：不低于同性别峰值平均值1个标准差)。炎症指标及关节疼痛评分：血沉(ESR，0～20 mm/h)，C反应蛋白(CRP，0～1.0 mg/dl)，疼痛模拟视觉评分(VAS评分，0～10分)。骨代谢标志物、炎症指标检测由贵阳中医学院第二附属医院检验科完成，骨密度检测由贵阳中医学院第二附属医院风湿免疫科骨密度检测室完成。VAS评分在患者就诊时在门诊医生指导下填写完成。

4 安全性指标 记录患者出现的皮疹及呕吐、腹泻等消化道不良反应事件，实验室检测血常规、肝功能、肾功能。以上观察指标及安全性指标于治疗开始时及治疗后6个月时检测，共2次。

结 果

1 骨代谢指标比较 治疗前两组骨代谢标志物PTH、25-OH-D3及BMD比较无统计学意义(P>0.05)。治疗后，治疗组PTH显著低于该组治疗前及对照组治疗后水平(P<0.05)；对照组BMD低于治疗前水平(P>0.05)，治疗组BMD与治疗前差别不明显(P>0.05)。见表1。

表1 两组治疗前后骨代谢指标

注：与同组治疗前相比，*P<0.05；与对照组治疗后相比，△P<0.05

2 关节炎症指标比较 治疗前两组骨代谢标志物ESR、CRP及VAS评分比较无统计学意义(P>0.05)。治疗组干预6月后ESR明显低于同组治疗前及对照组治疗后水平(P<0.05)，治疗后治疗组CRP水平低于对照组治疗后水平(P<0.05)。治疗组治疗后VAS评分优于该组治疗前水平(P<0.05)。

3 安全性指标 治疗组出现1例皮疹，伴瘙痒，经皮肤科会诊诊断为过敏性皮炎，予西替利嗪片口服、地奈德乳膏局部外涂处理5 d后皮疹及瘙痒逐渐好转。未出现其他胃肠道及血常规、肝肾功异常。

表2 两组治疗前后关节炎症指标

注：与同组治疗前相比，*P<0.05；与对照组治疗后相比，△P<0.05

讨 论

RA是一种慢性关节炎症为主的自身免疫性疾病，女性发病率高于男性[4]。RA在临床中常运用DMARDs、NSAIDs、GC及生物制剂等进行治疗，长期运用这些药物，尤其是GC，易对机体代谢产生巨大影响。对人体关节骨骼的生长发育有重要参与作用，绝经后女性的雌激素水平下降，使成骨细胞与破骨细胞活性增加，骨吸收过度[5]；GC则使成骨细胞活性降低，成骨细胞凋亡增加，对骨的形成有抑制作用，因此，绝经后RA患者OP的发生率极高[6-7]。

骨质疏松归属于“骨痿”范畴。中医理论认为绝经后女性冲任不固、肾气虚衰、经血亏少，此类患者罹患痹病后，外邪常客于关节肌肉，久病及肾，肾为生化之根本，肾虚则四肢骨髓化生乏源，骨骼失养，故而发病[8-10]。引火汤为傅青主所创，在原方基础上加肉桂一昧加强温阳引火之效而成今方，方以二地大补肾水为君，辅以巴戟天、山萸肉等温肾助阳、引火下行，佐以麦冬滋阴润肺，有金水相生之妙，五味子助君药补肾中之阴、收敛浮散之阳，茯苓通利水道、协调上下内外之阴阳。引火汤取“补肾益水、滋阴潜阳”为法，合骨痿需滋补肝肾之要，切合绝经后RA患者骨质疏松的中医病机要点。

PTH 和25-OH-D3是一组具有密切联系的骨代谢指标，PTH是由甲状旁腺分泌的一种重要肽类激素，对调节钙、磷代谢及骨转换的有关键作用[11]。PTH可直接作用于骨组织和肾脏，促进骨钙动员和肾对钙的重吸收，对骨的形成具有双向调节作用，持续性 PTH 刺激可引起重吸收增强[12-13]，亦有研究显示25-OH-D3不仅参与骨代谢过程，而且参与免疫调节，能提高免疫力[14-15]。 本研究发现，引火汤可以降低RA患者的PTH水平，减少骨吸收的发生；增加患者的血25OHD3水平，对机体的钙磷代谢有积极影响。观察患者用药后BMD发现，治疗组可以减缓患者OP程度，但差异无明显差异，可能与用药时间有关。

此外，治疗组ESR、CRP及VAS评分等关节炎症指标水平明显低于对照组，证实引火汤对制关节炎症活动度有一定作用。综上，引火汤有改善OP的作用，但需要进行大样本及深入研究进一步阐明相关机制。