清肠解毒方对大肠癌术后复发化疗患者肿瘤标记物水平及生活质量的影响*

童玫瑰，程 千

1.安徽省芜湖市中医院(芜湖 241000)；2.上海交通大学附属同仁医院(上海 200336)

中国大肠癌的发病率居恶性肿瘤第三位，仅次于肺癌和胃癌，死亡率居第五位。大肠癌在40～45岁人群中发病率上升迅速，在75～80岁达到高峰。随着人们饮食结构和生活习惯的改变，总体发病率不断升高，其中男性较女性高发[1]。根据其发病部位不同可以分为结肠癌和直肠癌，其中，直肠与乙状结肠的结合部是最高发的部位。肿瘤组织多呈息肉状或溃疡型，病理类型主要为(黏液)腺癌或未分化癌[2-3]。大肠癌发病隐匿且进展缓慢，患者早期症状不明显，后逐渐出现排便异常、腹痛、便血等症状。通常肠道上皮细胞由正常演变至恶性肿瘤需10～15年，大肠癌细胞具有较强的转移性，转移途径多为血行转移或淋巴结转移。早期筛查，早期治疗可使患者获得较好的治疗效果，晚期治疗效果则相对较差。目前我国大肠癌早期确诊的比例仅为5%～10%，60%～70%的大肠癌患者被确诊时已至中晚期。结直肠癌根治术是大肠癌最主要的治疗手段。对于局部进展期大肠癌，手术联合化疗是较常采用的综合治疗方案。但化疗常会引起不同程度的不良反应，影响患者免疫功能及生活质量，给患者造成痛苦[4]。目前，临床有报道显示中药方剂可用于缓解化疗导致的患者的不良反应[5]。我们将清肠解毒方应用于大肠癌术后化疗患者，观察其对患者肿瘤标记物表达水平以及生活质量评分的影响。

资料与方法

1 一般资料 研究对象选取芜湖市中医院2015年1月至2018年1月收治的大肠癌患者，共60例。60例患者随机分为观察组与对照组，各30例。两组患者一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)。患者基本资料见表1。

病例纳入标准：符合《新编常见恶性肿瘤诊治规范》中大肠癌诊断标准，有明确病理学诊断，既往行手术治疗，且术后存在复发，有病灶进行评价；符合《中药新药临床研究指导原则》中湿热内蕴型辨证分型；有完整的临床资料；化疗治疗完成后2个月；年龄≥18周岁；预计生存期超过6个月；ECOG评分≤3分；对本次研究知情同意。排除标准：伴有其他严重合并症，显著影响预后；肝肾功能不全；合并其他肿瘤；合并其他疾病并在接受中医治疗；中医证候为其他分型，临床资料不完整，预计生存期<6个月。

表1 两组患者相关资料比较

2 治疗方法 所有患者入院后均给予对症支持治疗，强调营养支持及护理，取所有患者清晨腹静脉血5 ml，离心后分离血清待检。在此基础上两组均给予卡培他滨(国药准字H20073024)联合奥沙利铂(国药准字H20064296，50 mg)治疗，奥沙利铂按体表面积130 mg/m2计算药量后溶于500 ml 5%葡萄糖溶液中静滴4 h，第1天静脉滴注+卡培他滨1000mg/m2，2次/d，口服，第1～14天；或者盐酸伊立替康(国药准字H20020687)，盐酸伊立替康按体表面积200 mg/m2,计算药量后溶于500 ml涉生理盐水中溶液中静滴2 h，第1天静脉滴注+卡培他滨1000 mg/m2，2次/d，口服，第1～14天；每21天为1个疗程，共两个疗程。观察组在此基础上加用清肠解毒方治疗，方剂组成：生白术、败酱草、延胡素、藤梨根各15 g，生薏米50 g，川厚朴9 g，川楝子10 g，虫10 g，红藤20 g，紫草、生地榆各30 g，炙甘草6 g。方剂共5剂，头煎加水400 ml，取汁150 ml，二煎加水300 ml，取汁150 ml，早晚口服，每日1剂。

3 评价方法 ①肿瘤标记物检测：分别于治疗前与两程化疗后检测患者血清CEA、AFP、CA-125、CA-199表达水平。采用酶联免疫法检测，试剂盒由艾莱萨生物提供，所有操作严格按照说明书进行。②分别于治疗前与治疗后2周采用ECOG(美国东部肿瘤协作组评分)方法[6]评价患者生活质量，根据日常情况评0～5分，分数越高表明患者生活质量越差。③观察组与对照组患者的总生存率(Overall survival,OS)。

4 统计学方法 采用SPSS 19.0统计学软件对数据进行分析，计量资料采用均数±标准差表示，采用t检验。P<0.05为差异有统计学意义。

结 果

1 两组患者治疗前后血清CEA、AFP、CA-125、CA-199水平比较 治疗后对照组及观察组中血清CEA、AFP、CA-125、CA-199水平显著低于治疗前(P<0.05)。同时治疗后结果显示，较对照组而言，观察组患者血清中CEA及CA-199的水平显著降低。表明清肠解毒方作为辅助治疗，能够降低患者血清中CEA及CA-199的水平。见表2。

2 两组患者治疗前后ECOG评分比较 治疗后对照组及观察组中ECOG评分均显著低于治疗前，差异有统计学意义(P<0.05)；观察组治疗后ECOG评分显著低于对照组治疗后，与对照组比较，差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

3 两组患者OS的Kaplan-Meier生存曲线分析2年随访完成后，观察组患者2例死亡，OS为93.33%；对照组患者9例死亡，OS为70%；两组患者的OS比较差异有统计学意义(χ2=3.04，P=0.02)；Kaplan-Meier生存曲线分析观察组的患者总生存率高于对照组，比较差异有统计学意义(Log-rank test，P<0.05)。见图1。

表2 两组患者治疗前后两组CEA、AFP、CA-125、CA-199水平比较

注：与治疗前比较，*P<0.05；与对照组比较，#P<0.05

表3 两组患者治疗前后ECOG评分(分)

注：与治疗前比较，*P<0.05；与对照组比较，#P<0.05

图1 两组患者OS的Kaplan-Meier生存曲线

讨 论

全球流行病学调查显示，大肠癌在北美、西欧、澳大利亚、新西兰等地区的发病率最高，但在亚、非、拉美等地区发病率较低。我国大肠癌的发病率与死亡率低于胃癌、食管癌、肺癌等恶性肿瘤，居第四位。近年各地资料显示，随着人民生活水平的提高以及饮食结构的改变，其发病率呈逐年上升的趋势。我国大肠癌发病情况具有以下特点：患者发病年龄多在40～60岁，发病高峰在50岁左右，但30岁以下的患者同样占较高比例。大肠癌的中位发病年龄比欧美提前约10年，且青年大肠癌比欧美多见。结直肠癌根治术是主要的治疗手段，且术后辅助化疗能够提高患者的生存率。 然而化疗产生的副反映是影响患者术后生存质量的重要因素，化疗副反应常表现为恶心呕吐、食欲减退、毛发脱落、血细胞减少等，严重者甚至因不能耐受而被迫中止治疗。化疗是主要的抗肿瘤治疗方法，但是具有免疫抑制效应，诸如环磷酰胺、甲氨蝶呤等可损伤外周T细胞的增殖与效应功能，还可使肿瘤特异杀伤CTL细胞。而酪氨酸激酶抑制剂会抑制T细胞的增殖与激活。研究显示，化疗后患者细胞免疫学指标水平明显下降，表明化疗本身会对机体细胞造成损伤，抑制机体的免疫[7]。有研究显示，淋巴瘤患者在接受4～6个周期的化疗后，外周血中Treg细胞水平较化疗前显著增加，可能与机体免疫功能抑制和肿瘤进展有关[8]。化疗药物对免疫功能的抑制作用在一定程度上又不利于肿瘤细胞的清除。另外，化疗也是影响患者生活质量因素的重要因素之一。陈玉涛[9]对接受化疗的老年消化道肿瘤患者进行研究，结果显示，化疗后体生活质量评分显著低于化疗前，这可能与化疗药物引起的不良反应、患者整体身体状况差等因素有关[10-13]。

中医对肿瘤的论述与现代肿瘤学相通，在《诸病源候论》中记载“积聚者，由阴阳不喝，脏腑虚弱，受于风邪，播于脏腑之气所为也”。《景岳全书》中记载“凡脾肾不足及虚弱失调之人，多有积聚致病”。大肠癌在中医辨证上分为脾虚湿毒、脾肾阳虚、肝肾阴虚、温热内蕴、气虚淤血等[14]。温热内蕴型指湿热蕴于中焦脾胃及肝胆，湿邪侵袭人体，湿为重浊粘滞之邪，往往起病缓慢，缠绵难愈，湿邪阻滞气机，清阳不升，与热邪相合，热因湿阻而难解，湿受热蒸而使阳气更伤，阳气损伤，气化不利等，证见腹胀腹痛、痛有定处，拒按，便下脓血，便溏不爽，里急后重，纳呆，口苦口干，舌红或见瘀斑、淤点，苔黄腻。治疗上主要为健脾益气，清利湿热为主。清肠解毒方中生白术健脾益气，燥湿利水，止汗，用于脾虚食少，腹胀泄泻，痰饮眩悸的治疗，《医学启源》记载：“除湿益燥，和中益气，温中，去脾胃中湿，除胃热，强脾胃”。现代药学研究认为其具有镇静、扩血管、抗血凝、保肝利胆、增加体重、提高免疫的作用，其通过增加网状内皮系统吞噬功能，提高淋巴细胞和免疫球蛋白。生薏米性凉，味甘、淡，归脾、胃、肺经，具有清热祛湿的作用，健脾益胃，利肠胃，治脾虚泄泻。现代药理认为薏米中含有多种维生素与矿物质，有促进新陈代谢、减少肠胃负担的作用。厚朴性味归经，苦、辛、温，归脾、胃、肺、大肠经，温中，下气，燥湿，消痰，主治胸腹痞满胀痛、反胃、呕吐、宿食不消等。《别录》中记载“其温中益气，……疗腹痛胀满，胃中冷逆及胸中呕不止，……厚肠胃”。现代研究显示厚朴有镇痛抗炎的作用，能够促进胃十二指肠术后胃肠功能恢复。延胡素性温,味辛苦,入心、脾、肝、肺，是活血化瘀、行气止痛的功效。现代药理显示延胡素具有抗炎、抗应激、抗肿瘤等作用。川楝子疏肝泄热，行气止痛。红藤有通经活络、散瘀止痛、理气行血的作用。现代药理显示川楝子中含有丰富的化学成分，包括楝烷型萜类、柠檬素类、挥发油类、黄酮类、酚酸类、长链脂肪酸类、甾体类、生物碱等诸多类型，具有驱虫、抗肉毒、抗肿瘤、抗病毒、抗菌消炎、抗氧化等诸多方面的药理作用。藤梨根主治清热解毒，清热利湿，防肿瘤抗癌，祛风除湿，解毒消肿，消化不良、呕吐、消化道癌肿、消化道肿瘤等症。紫草凉血，活血，清热，解毒。现代药理显示，其具有抗菌抗炎、抗肿瘤的作用。生地榆益气养血。现代药理显示生地榆能显著增加大鼠蛋白质的消化能力，还有升高白细胞作用，对于一些肿瘤患者放、化疗后等多种原因所引起的白细胞减少症有一定的作用。败酱草清热解毒，主治五脏邪气，厌食胃痛。虫破血逐瘀，主治癥瘕积块。炙甘草益气滋阴，通阳复脉。诸药合用，清热解毒，健脾燥湿[15]。在本次研究中观察组应用清肠解毒方治疗后，肿瘤标记物显著低于对照组，并且患者生活质量得到显著改善，这可能与清肠解毒方能显著改善患者细胞免疫功能，从而提高抗肿瘤效果有关。

ECOG评分标准，是通过患者的体力状况反映其一般健康状况和对治疗耐受能力的指标，得分越低代表体力状况越好，越能耐受治疗给身体带来的副作用。在本研究中，两组治疗后生活质量均得到显著提高，并且观察组改善更显著。患者免疫功能改善，肌体整体状况得到改善，生活质量也随之提高。另外清肠解毒方中的炙甘草、生地榆、生白术等具有益气作用，有利于改善患者精神状态，可能对生活质量改善有进一步的促进作用[16-20]。

综上所述，清肠解毒方能够显著改善大肠癌术后化疗患者的生活质量、更大幅度降低血清肿瘤标记物表达水平，具有潜在的临床应用价值。