参芪附仙饮联合盐酸曲美他嗪片辨治慢性心力衰竭心肾阳虚证临床研究

尚加芬

河南省开封市中医院药学部(开封 475000)

慢性心力衰竭(Chronic heart failure，CHF) 是由于多种原因导致的心室泵和 (或) 充盈功能下降的一种临床综合征，心肌收缩功能和心输出量下降、机体组织供氧和代谢的血液供应减少是CHF的主要表现，患者出现心悸气短、喘息、呼吸困难、下肢或面部水肿等征象，病死率高，是各种心血管疾病发生发展的终末阶段[1-2]。目前，现代医学临床治疗主要以血管紧张素转换酶抑制剂、醛固酮拮抗剂、血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂、β受体阻滞剂等药物治疗为主，旨在重构心肌，但是效果不甚理想，病死率仍较高[3]。盐酸曲美他嗪片是一种冠状动脉血管扩张剂，能明显改善患者的心肌缺血状态，优化心脏的能量代谢，临床上广泛用于心肌缺血、心绞痛等疾病的治疗[4]。近年来，心肌能量代谢与CHF病情进展的相关性备受临床关注。研究发现，心肌能量代谢异常是CHF进展的重要机制之一[5]，因此，采取有效治疗方案调整心肌能量代谢、减少过度的心肌能量消耗成为我院临床上改善心力衰竭预后的新靶点。中医药能通过调节脂质和糖代谢、保护线粒体、提高ATP酶活性及影响心肌能量代谢信号调控通路等途径从一定程度上改善心肌能量代谢[6]。鉴于此，本研究结合临床多见CHF患者“心肾阳虚”的病机特点，探讨以自拟参芪附仙饮联合盐酸曲美他嗪片治疗的临床效果及可能的起效机制，旨在为CHF的临床诊治提供指导，现报告如下。

资料与方法

1 一般资料 选取2018年3月至2019年3月就诊于我院的慢性心力衰竭(心肾阳虚证)患者112例为研究对象，按照随机数字表法分为对照组、观察组，每组患者各56例。对照组患者中女20例，男36例；年龄50～80岁，平均(64.17±2.58)岁；病程2～10年，平均病程(5.3±0.7)年； NYHA分级：Ⅱ级15例，Ⅲ级20例，Ⅳ级21例；其中扩张型心肌病7例，高血压性心脏病12例，心脏瓣膜病2例，冠心病34例，其他1例；观察组患者中女22例，男34例；年龄50～80岁，平均(63.78±2.62)岁；病程2～12年，平均病程(5.2±0.9)年； NYHA分级：Ⅱ级14例，Ⅲ级22例，Ⅳ级20例；其中扩张型心肌病6例，高血压性心脏病14例，心脏瓣膜病3例，冠心病31例，其他2例；两组患者一般资料比较无统计学差异(P>0.05)，具有可比性。

诊断标准：①西医诊断符合《中国心力衰竭诊断和治疗指南》[7]中有关慢性心力衰竭的诊断标准，并经X线胸片、冠状动脉造影、心肌活检、超声心动图检查等确诊；②中医诊断符合《中药新药临床研究指导原则》[8]中心肾阳虚证的诊断标准，主症：①心悸气短，活动后加重；②喘息不能平卧，咳喘身重；③形寒肢冷；④颜面、肢体浮肿；次症：①大便溏泄；②脘痞腹胀；③小便短少；舌质淡，苔薄白，脉沉细。凡具备主症4项+次症中任一项，舌脉必备，即可诊断。

病例纳入标准：①年龄50～80岁者;②有心脏基础病史；③符合上述诊断标准者;④沟通过、精神无障碍，可配合进行研究；⑤NYHA分级属于Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ级者；⑥超声心动图提示心脏扩大征象；⑦左室射血分数(LVEF)≤40%；⑧在本院医学伦理委员会批准后开展本研究，自愿受试，签署知情同意书。排除标准:①合并急性心肌梗死、缩窄性心包炎、心源性休克、心肌炎、肥厚或限制性心肌病、重度心脏瓣膜病者;②有室壁瘤形成、室间隔穿孔、乳头肌功能不全等原因引起的心力衰竭者；③严重感染、低血压、肝肾功能不全者；④药物禁忌症者；⑤恶性肿瘤者；⑥有尖端扭转性室性心动过速病史者；⑦正在接受其他方案治疗者。

2 治疗方法

2.1 对照组：在常规抗心衰、利尿、强心治疗基础上，口服盐酸曲美他嗪片(国药准字H20055465)治疗，3次/d，1片/次，连续治疗4周为1个疗程。

2.2 观察组：在对照组基础上加用参芪附仙饮口服，处方如下：党参、山萸肉、淫羊藿、川芎、当归、炒枣仁、益母草、五味子、降香各15 g，黄芪、白芍各30 g，炮附片、白果各9 g，丹参20 g，葶苈子10 g，麦冬、郁金、红景天各12 g，炙甘草6 g。随症加减，阳虚甚者加桂枝15 g；眠差甚者加茯神10 g，远志9 g；痰浊甚者加胆南星9 g，竹茹12 g；水肿甚者加防己12 g；咳嗽喘息不得卧者加紫苏子9 g；痛甚者加醋延胡素20 g，三七粉6 g；虚热明显者加栀子9 g；每日取上方1剂，水煎后分早晚2～3次服用，连续治疗4周为1个疗程。

3 观察指标 ①治疗前后采用IE Elite型彩色多普勒超声诊断仪连续测量左室射血分数(Left ventricular ejection fraction，LVEF)、左心室收缩末内径(Left ventricular endsystolic diameter，LVESD)、左室舒张末期内径(Left ventricular end diastolic diameter， LVEDD)等心功能指标3个心动周期，取平均值；②治疗前后参照明尼苏达心衰生活质量量表(MLHFQ)[9]对患者生活质量进行评价，主要评价体力受限、症状、情绪、社会功能等四个方面，总分105分，分数越低，则生活质量越好；③治疗前后采用6 min步行试验测量患者的6 min步行距离(6WMT)进行测量；④治疗前后采集两组受试者晨起空腹外周静脉血5 ml，离心后取上层清液置于-20℃冰箱待检；采用化学免疫发光微粒法测定氨基末端B型钠尿肽原(N-terminal brain natriuretic peptide，NT-proBNP)水平；以双抗夹心酶联免疫吸附法ELISA测定血清中心肌肌钙蛋白I2 (Cardiac troponin I2，cTnI2)、肌红蛋白(Myoglobin，MYO)、正五聚体蛋白-3(Pentraxin-3，PTX-3)、高迁移率族蛋白-1(High mobility group protein -1，HMGB-1)水平，试剂盒购自上海基免生物技术有限公司，操作严格按照说明书进行。⑤记录两组治疗期间不良反应(包括头痛/头晕、胃肠不适、低血压、心动过缓、肝肾功能异常等)，评价用药安全性。

4 疗效标准[8]显效：心衰症状基本控制，心功能指标、6WMT、血清学指标明显改善，心功能提高至少2级；有效：各方面观察指标有所好转，心功能提高1级，但不足2 级者；无效：心功能提高不足1级；恶化：心衰症状加重，心功能恶化。

5 统计学方法 采用SPSS 25.0统计学软件处理数据，计数资料以[例(%)]表示，采用χ2检验；计量资料用均数±标准差表示，进行t检验。P<0.05为差异有统计学意义。

结 果

1 两组患者临床疗效比较 观察组总有效率91.07%，相比于对照组76.79%显著升高(P<0.05)，见表1。

表1 两组患者临床疗效比较[例(%)]

注：与对照组比较，#P<0.05

2 两组患者心功能指标对比 两组患者治疗后的LVEF明显升高，LVESD、LVEDD明显降低(P<0.05)，组间比较，以观察组LVEF显著高于对照组，LVESD、LVEDD显著低于对照组(P<0.05)，见表2。

3 两组患者生活质量MLHFQ评分、6WMT比较 两组患者治疗后的生活质量MLHFQ评分明显降低，6WMT明显升高(P<0.05)，组间比较，以观察组生活质量改善更明显，MLHFQ评分显著低于对照组，6WMT显著高于对照组(P<0.05)，见表3。

4 两组患者血清学指标比较 两组患者治疗后血清中NT-proBNP、cTnI2、MYO、PTX-3、HMGB1水平明显降低(P<0.05)，组间比较，以观察组上述指标各水平降低更明显(P<0.05)，见表4。

表2 两组慢性心力衰竭患者心功能指标对比

注：同组比较，*P<0.05；组间比较，#P<0.05

表3 两组患者生活质量MLHFQ评分、6WMT比较

注：同组比较，*P<0.05；组间比较，#P<0.05

表4 两组患者血清学指标比较

注：同组比较，*P<0.05；组间比较，#P<0.05

5 两组患者不良反应比较 观察组患者治疗期间主要发生头痛/头晕、胃肠不适、心动过缓等不良反应，发生率5.36%。对照组不良反应发生率14.29%，以观察组不良反应显著降低(P<0.05)。见表5。

表5 两组患者不良反应比较[例(%)]

注：与对照组比较，*P<0.05

讨 论

中医学无心力衰竭的病名，临床多根据症状表现归于 “心悸”、“胸痹”、 “痰饮”、“喘证”、“水肿”等范畴。中医学认为，CHF病位在心，但根于肾，心主火，肾主水，心火下降以资肾阳，温煦肾阴；肾水上济以资心阴，濡养心阳，若心肾阳虚，则无力运行气血，血脉灌注不足，致气血瘀滞，日久可发为心衰[10]。参芪附仙饮中党参、黄芪一表一里，功可温补气血、温阳通脉、补心助脉，使气血生化有源，且运行有力；药理研究证实，党参能显著增强心肌收缩力和心室重构，具有明显正性肌力作用，可以提高心肌中的糖原含量，提高心肌琥珀酸脱氢酶、超氧化酶的活性[11]；黄芪及黄芪组分具有保护心肌线粒体结构，提高生物氧化相关的多种酶的活性，抑制胶原纤维增生，调节肌酸激酶的表达等作用，从而改善心肌能量代谢，延缓心力衰竭发生发展[12]；炮附片性热走窜，辛而能散，功可温肾阳；山茱萸味酸,酸而能敛，功可滋阴敛精，两者常配伍用于强心；最新报道证实，附子与山萸肉配伍后可提高心肌细胞Na+,K+-ATP酶活性，改善心肌能量代谢障碍，最终增强心肌细胞活动和心脏泵功能[13]；淫羊藿长于温补肾阳；丹参、川芎、当归、炒枣仁、益母草可活血化瘀、通脉止痛；现代医学认为，丹参酮ⅡA具有改善微循环、逆转左心室重构、抗急性缺氧、抗心肌缺血、抗心肌肥厚、抑制血小板黏附聚集等保护心血管作用[14]；川芎嗪可改善血流动力学，增强心肌的舒缩功能，提高心脏泵功能，从而控制或缓解心力衰竭[15]；葶苈子主利水渗湿、泻肺平喘；麦冬、五味子滋养心阴，有阴中求阳之意，又可制约诸药温燥之性；降香辛香宣透，行胸脘之气；郁金为气中血药，长于疏肝解郁、调畅气机；红景天补气清肺、益智养心；现代医学认为，红景天苷能改善心力衰竭大鼠的心功能及心室重构，还能通过减少心肌细胞凋亡及抗脂质过氧化等机制，保护大鼠急性缺血心肌[16]。白果主入肺经，长于敛肺气、定喘咳；白芍、甘草和中缓急，通痹止痛；全方配伍，温中有通，补中有行，共奏温补心肾、益气活血之功。本研究中，观察组患者心功能指标改善优于对照组，生活质量、6WMT提高更明显，这说明，加用参芪附仙饮联合治疗在改善心功能、提高生活质量等方面的效果优于单纯西药治疗。另外，观察组患者治疗期间不良反应发生率更低，证实加用参芪附仙饮具有更高的用药安全性，能一定程度上减轻西药用药过程中的不良作用，效果理想。

现代医学认为，CHF是以心室重构为主要改变的心脏泵血功能障碍，患者存在一定程度的因血流灌注不足而致的心肌损害[17]。本研究中，NT-pro BNP经心室肌细胞合成，是一种心源性神经激素，当机体发生心肌损伤时，NT-pro BNP的分泌会代偿性增加，是临床预测CHF的关键因子；cTnI是心肌肌钙蛋白 (cTn) 的一种亚型,当心肌受损时，cTnI经心肌细胞释放入血,导致患者血清cTnI水平急剧升高[18]；MYO为反映心肌损伤的最早标志物，患者心肌受损后1.5 h内即被释放进入血液中，但又会在12～24 h内逐渐恢复[19]；结合研究结果发现，观察组患者血清中NT-proBNP、cTnI2、MYO水平较对照组明显降低，提示加用参芪附仙饮更利于增加患者的心脏血液灌注，提高患者的心脏泵血功能，从而减轻心肌损害。另外，大量的基础及临床研究表明，炎性细胞因子可介导心室重构、细胞凋亡等，加速心力衰竭进展。PTX-3是一种新型的炎症因子，多在炎性细胞因子刺激下由心脏及血管损伤组织产生，能反映机体炎症状态。研究发现，异常升高的PTX-3可通过抑制促纤维细胞生长因子水平、促使内皮组织因子表达上调等途径而增强炎症反应程度，促进CHF患者的病情进展[20]；HMGB1 是HMGB 家族成员，可诱导大量炎性介质分泌，参与了心肌缺血后的炎症反应[21]；本研究中，观察组患者治疗后血清中PTX-3、HMGB1水平显著低于对照组，提示加用参芪附仙饮更利于减轻CHF患者的体内微炎症状态，从而促进心室重构，逆转心肌纤维化，改善心功能，延缓疾病的进展。

综上所述，参芪附仙饮功可温补心肾、益气活血，符合CHF患者“心肾阳虚”的病机特点，其与盐酸曲美他嗪片联合应用治疗CHF在提高患者的心功能、改善生活质量等方面效果理想，其起效可能是通过降低血清中PTX-3、HMGB1等水平以减轻机体的微炎症状态实现的，用药安全可靠。