肠道微生物与非酒精性脂肪性肝病的研究进展

2020-01-13吴杰芳孟淑慧

中国老年保健医学 2020年5期

吴杰芳胥莹孟淑慧

作者单位：昆明医科大学第二附属医院消化内科650101

非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）已成为近几年最常见的慢性肝病，目前认为生活方式、环境、遗传、代谢综合征、肠道菌群失调等多种因素导致其发生、发展。随着研究的深入以及基因测序工具和生物信息学平台的迅速发展，肠道微生物在非酒精性脂肪肝病进展过程中的作用及机制成了研究热点。本文综合国内外相关研究，总结相关文献进展，阐述肠道微生物与非酒精性脂肪肝病的关系，为临床研究及疾病诊治提供依据。

1.非酒精性脂肪肝病概述

非酒精性脂肪肝病是指在没有引起继发性脂肪堆积（如大量饮酒）的情况下，出现肝脏脂肪变性。疾病谱可从非酒精性脂肪肝到非酒精性脂肪性肝炎（Nonalcoholic steatohepatitis，NASH）、肝硬化和肝细胞癌。

近10年来，非酒精性脂肪肝病的患病率逐年上升，目前已经成为全球最常见的慢性肝病［1］。过去20年内，国内研究显示人群的非酒精性脂肪肝病患病率为13%～43%，且患病率呈逐年上升趋势，每年新发非酒精性脂肪肝病的人数比例约为4%，老年患者存在肥胖、代谢异常及年龄比较高的特点，成为非酒精性脂肪肝病高危人群［2，3］。非酒精性脂肪肝病已影响到20%～45%的普通人群和60%～75%的肥胖人群［4］。事实上，在美国等待肝移植的成人中，非酒精性脂肪性肝炎是肝脏疾病的第二大病因［5］。

非酒精性脂肪肝病的确切发病机制目前还不是很清楚，与众多因素相关，目前主要是二次打击学说和肝-肠轴学说。近年多项研究发现，肠道菌群失调参与非酒精性脂肪肝病的发病，二者具有一定的关系。

2.肠道微生物概述

聚集在胃肠道上的细菌、古生菌和真核菌被称为肠道微生物群，数千年来与宿主共同进化，形成了一种复杂的互利关系。据估计，栖息在胃肠道的微生物数量超过1014种，其中细菌细胞的数量是人类细胞数量的10倍，基因组含量（微生物组）是人类基因组的100倍以上［6］。

微生物群通过一系列生理功能为宿主提供益处，如加强肠道完整性或塑造肠上皮、收集能量、抵御病原体和调节宿主免疫［6］。目前认为肠道微生物群在肥胖、胰岛素抵抗和非酒精性脂肪性肝病的形成中起着关键作用，作用机制包括影响饮食中的热量提取和胆碱等必需营养素的生物利用度；激活肠道、血管系统和肝脏中的Toll样受体和炎症；产生酒精、有害胆汁酸以及能导致DNA损伤的毒素［7］。

肠道菌群主要通过以下两种途径影响脂代谢：①直接调节宿主脂肪存储基因的表达活性，促进宿主脂肪的积累。②肠道菌群失调导致慢性低水平炎症状态影响脂代谢［8］。

3.肠道微生物与非酒精性脂肪肝病的关系

3.1 微生物群失调使病原体相关分子过度生产，导致肝脂肪变性在微生物群失调的情况下，可能会导致病原体相关分子模式的过度生产，导致炎症加剧和免疫耐受性丧失。随之而来的是肠道完整性丧失，导致肠道漏泄现象和慢性炎症相关疾病发生［9］。以脂多糖为例，在高脂饮食生活方式下，由于肠道完整性受损，脂多糖通过小肠黏膜转位进入血液。血液中脂多糖浓度的增加通过其与系统固有免疫和细胞系统的表面受体（即4型Toll样受体TLR-4和CD14）的相互作用引发系统性低级炎症［10］，进而导致代谢性内毒素血症、体重超标以及随后的肥胖相关综合征的发展，包括胰岛素抵抗、葡萄糖不耐受、血脂异常和肝脂肪变性［11］。除脂多糖外，许多其他病原体相关分子模式，如肽聚糖或鞭毛蛋白，也显示出类似的因果作用［12］。

3.2 微生物群失调导致肠通透性、营养成分改变，加重肝脂肪变性、肝损伤目前，有研究认为微生物群的变化可能改变了肠道屏障，使肠道内容物进入肝脏，并推动脂肪变性的发展和非酒精性脂肪肝炎的发生［13］。肠道失调会影响肠内营养的完整性，并使肝脏暴露于微生物产物中，加重肝脏损伤。

微生物组受许多因素的影响，包括饮食和胆汁酸。以棕榈油为基础的饱和高脂饮食喂养小鼠与食用不饱和脂肪基橄榄油和红花油的小鼠相比，增加了肝脏脂肪变性，体重增加和减少了生物多样性［14］。另外，饱和高脂饮食通过改变肠道微生物，潜在影响有利于脂多糖产生的细菌和增强脂多糖对肝脏的损伤［6］。

3.3 微生物群衍生代谢物参与非酒精性脂肪肝病病理改变微生物群衍生的代谢物既是营养物又是信使分子，可以向体内器官发出信号，参与宿主的病理生理学改变。多项研究显示微生物群衍生代谢物与非酒精性脂肪肝病相关。目前发现的主要细菌代谢物包括叶酸、吲哚、次生胆汁酸、三甲胺-N-氧化物、血清素、γ-氨基丁酸以及短链脂肪酸（SCFA，主要是醋酸盐、丙酸盐和丁酸盐）等［15］。Sonia Fernández-Veledo 等人［16］提出，琥珀酸作为肠道微生物群衍生的代谢物，在调节肠道内稳态和能量代谢方面起着关键作用。一些旨在调节肠腔中的琥珀酸水平的益生菌干预措施，可能作为新的基于微生物群治疗非酒精性脂肪肝病的方法。虽然进一步研究是必要的，但大量证据表明，琥珀酸作为一种新的战略调节剂，可能为非酒精性脂肪肝病的治疗提供新方向。

3.4 幽门螺杆菌感染通过多种机制导致非酒精性脂肪肝病幽门螺旋杆菌（Helicobacter pylori，Hp）在非酒精性脂肪肝病发生中的作用也越来越受到关注［17，18］。国外一项队列研究表明，在83130人年的随访中，HP感染参与者的非酒精性脂肪肝病发生率高于未感染的参与者［19］，除此之外有许多研究支持Hp 与非酒精性脂肪肝病相关［20，21，22］。Hp 可通过释放促炎症和血管活性介质（细胞因子和白细胞介素）和下调脂联素［23］，促进低级别炎症，增加氧化应激和细胞凋亡［24］，与胰岛素抵抗呈正相关［25］，以上都被认为是非酒精性脂肪肝病的致病因素。尽管从观察性研究中积累了有助于Hp-I和非酒精性脂肪肝病之间联系的数据，但是评估Hp根除对非酒精性脂肪肝病影响的研究是有限的，需要进一步大样本、前瞻性、多中心研究以明确二者之间的关系。

3.5 肠道微生物改变可能增加肝癌发生风险肠道微生物改变了肝星状细胞促进肝脏炎症和肿瘤发生的功能。肠道微生物群的变化与炎症、纤维化有关［26］，与肠通透性的改变以及4型和9型Toll样受体激动剂进入门静脉循环有关。这些激动剂增强了肝脏肿瘤坏死因子-α（TNF-α）的表达［27］，增加肝癌发生风险。

4.益生菌与非酒精性脂肪肝病

近年来，许多研究认为益生菌与非酒精性脂肪肝病相关。Alisi等人通过双盲对照研究发现短期补充益生菌可以显著改善非酒精性脂肪肝病儿童的脂肪肝和体重指数［28］。有研究表明，VSL＃3（8种益生菌的混合物）可通过调节肠道菌群组成抑制小鼠体重增加和胰岛素抵抗，进而增强肠道细胞释放的胰高血糖素样肽GLP-1的表达和活性［29］。此外，益生菌制剂可改善非酒精性脂肪肝的肝功能及影像学表现，降低血脂水平，在非酒精性脂肪肝病的发生发展中发挥重要作用［30］。

另外，最近的研究揭示了许多潜在的新一代益生菌，强调了新一代益生菌和肠道菌群正常运行对维持肠道完整性和体内平衡的重要作用［31］。