急性冠脉综合征与血清炎症因子的中西医研究进展*

李同一 李泉红

（1.山东中医药大学，山东 济南 250014；2.山东省济南市中医医院，山东 济南 250012）

急性冠脉综合征（ACS）包括不稳定型心绞痛（UA）、S-T段抬高型心肌梗死（STEMI）与非S-T段抬高型心肌梗死（NSTEMI）［1］。研究表明，2012在美国ACS的有效救治率仅为46%［2］，而在我国，每年新发急性心肌梗死（AMI）患者的有效救治率不足30%，死于ACS的患者100万以上，并且随着社会人口老龄化趋势日益紧张，心血管疾病的死亡率和发病率也并不乐观［3］。动脉粥样硬化是一种炎症性疾病，血栓形成是动脉粥样硬化导致急性冠状动脉综合征发生的机制。炎症可以被认为是动脉粥样硬化和血栓形成之间的纽带，ACS发病时斑块破裂时释放的炎性因子会增加促凝血因子的生成释放，加速血小板凝集形成血栓，两者均会导致冠脉闭塞［4］，它在动脉粥样硬化斑块的形成中起着关键作用，并且在其进展中也起着关键作用，从而将缓慢进行的病变和潜在的良性病变转变为威胁生命的病变，最终导致ACS。因此，临床上重视炎性因子水平及炎性反应、血管内皮功能对其发病预后具有很强的参考价值。但西医的治疗手段并没有达到理想效果，冠状动脉介入（PCI）手术过程中会有微小血栓和粥样斑块碎屑的脱落，进而影响局部微循环，影响炎症因子水平。或有可能引起较为严重的并发症；当缺血心肌接受血液再灌注时，或会造成心肌细胞的再次损伤，并释放自由基，血栓素和炎症因子等。近期研究表明，中西医结合治疗方法在临床上可以取得较好的成效［5］。现综述如下。

1 ACS与炎性因子的关系

近年来医学技术快速发展，且对ACS的研究日渐深入，目前并没有发现可以提前确定ACS发病和可以预测发病后病情预后的血清心脏特异性标志物，因此，在临床上使用多项血清炎性标志物检测，综合评定病情发展在现阶段意义尤为重要。有研究［6］认为炎性因子ICAM-1、YKL-40、Lp-PLA2的水平会随着冠心病类型的不同表现出差异，且可作为预测冠心病患者ACS发病的风险和评估病情程度的指标。炎性因子是ACS的因果产物，心肌细胞缺血坏死，CTnT、CKMB等心肌酶指标会上升的同时，血清炎性因子肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、超敏C反应蛋白（hs-CRP）、白细胞介素（IL）和PTX-3等炎症因子水平亦会上升［7］。hs-CRP作为炎性标志物且在肝脏内生成，当身体组织受到应激损伤时，其含量水平会迅速升高，可以有力预判心血管事件。其与心肌酶指标相比会出现一定的时间差，但其指标与AMI的关联性较高，有利于做出急症的提前预判并观测预后，同时有研究表明，hs-CRP的大量表达与冠脉粥样斑块的形成联系紧密［8］。TNF-α可以多种路径诱导众多细胞因子（IL-6、IL-8等）水平的上升，进而出现局部或全身的炎性反应，对冠脉内皮细胞产生破坏作用并破坏凝血平衡，抑制血栓纤溶；TNF-α可以促导内皮细胞产生氧自由基，作用于冠脉内皮发生斑块破裂及损伤。也有研究表明，TNF-α水平上升与心脏的微观组织重构关系密切［9］。IL-6可以从体内心肌细胞，血管内皮细胞等多种细胞释放，参与多种炎症免疫生化反应，又可以调节参与细胞生长分化等过程。IL-6可以损伤内皮细胞，稳定冠脉粥样斑块，促进凝血，破坏凝血平衡，心肌细胞受到再灌注血液时，IL-6会诱导中性粒细胞（PMN）向受损部位游走，受损内皮和PMN细胞会分泌黏附分子，进一步损伤血管内皮和细胞外组织。IL-6可以从体内心肌细胞，血管内皮细胞等多种细胞释放，参与多种炎症免疫生化反应，又可以调节参与细胞生长分化等过程［10］。IL-6可以损伤内皮细胞，稳定冠脉粥样斑块，促进凝血，破坏凝血平衡，心肌细胞受到再灌注血液时，IL-6会诱导PMN向受损部位游走，受损内皮和PMN细胞会分泌黏附分子，进一步损伤血管内皮和细胞外组织［11］，该指标水平是AMI炎症程度的重要介质。同时各细胞炎症因子之间亦有联系，有国外研究表明IL-6的升高会促进肝脏释放CRP，进而破坏冠脉粥样斑块的稳定型［12］；IL-6在白细胞介导的心肌细胞损伤过程有所参与，急性心肌梗死患者血清IL-6检测水平也会明显上升［13］。

2 现代中医药对于ACS与炎症因子的认识与研究

2.1 益气活血 ACS属于中医学“真心痛”“胸痹”范畴。ACS的基本病机为本虚标实，有相关ACS中医证素统计分析，血瘀、痰浊、气虚为多见证素，标实证素中，血瘀最为多见，而气虚证素为本虚之第1位［14］。刘淑娟等研究认为，本虚证与本虚标实证的ACS患者经过介入术后，CRP指标高于术前；PCI虽说可以快速疏通冠脉，但该过程也会损伤血管，耗伤气血，且在虚证患者中表现尤为明显，因此在ACS的围手术期应注重补虚扶正，以减少并发症的出现［15］。益气活血，通络止痛的通心络胶囊常用于ACS的后期治疗，刘纯丽采用通心络胶囊联合替罗非班治疗AMI术后患者两个疗程后，其血清炎性因子TNF-α、ICAM-1、IL-6等均明显降低，TIMI血流变分级及中医综合疗效指标也明显优化，各指标均优于仅使用常规治疗的对照组［16］。夏梅华等研究发现通心络胶囊联合替罗非班可以抑制AMI术后患者血管内炎性因子hs-CRP、IL-6、内皮素-1（ET-1）、一氧化氮（NO）等指标水平，该治疗组治疗总有效率高于仅使用西药基础治疗的对照组，同时治疗组血栓形成再梗死率也低于对照组，结果表明益气活血，通络止痛的通心络胶囊可以明显辅助改善气虚血瘀型胸痹AMI患者的预后，降低血清炎性因子水平［17］。王永刚等选用SD雄性大鼠进行了实验研究，探究益气活血、通络止痛的双参通冠方对AMI模型的炎性因子和血管内皮生长因子（VEGF）的影响，以SD雄性大鼠为研究对象，分为空白对照组，模型组，中药低、中、高3组，给药干预2周后，检测心肌组织IL-1、IL-6、TNF-α、CRP水平，结果表明给药组的炎性因子与模型组相比含量均有所降低，VEGF表达升高，其中高剂量组效果最为明显，各差异均有统计学意义，提示双参通冠方可以降低炎性反应，提高血管内皮因子的表达，有利于AMI预后［18］。柯峰等采用AMI成功造模大鼠，随机分为空白组、假手术组、和不同剂量的药物组等不同的9组，分别给予不同的药物组灌药干预处理，并于28 d后检测血清炎性因子IL-6、TNF-α的表达水平及其他心功能指标，比较后得出益气活血、化瘀养阴的“冠心Ⅴ号”方剂可以改善心功能和AMI后心肌重构过程，并降低炎症因子水平，并猜测这是可以改善心梗后预后的机制之一［19］。谢世阳等使用大鼠造模进行了动物实验研究，试验4周后，炎性因子TNF-α、IL-1β和单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）指标模型组均明显高于假手术对照组，加参方6 g组与氯沙坦组炎性指标低于加参方3 g组；同时结果表明，益气活血温阳功效的加参方6 g组与氯沙坦组相比可以抑制心梗后心室重构，改善心功能，并指出可能与中药抑制细胞炎性反应有关［20］。施海明等通过研究发现，益气活血中药红景天及红景天苷可促进AMI模型大鼠的缺氧诱导因子（HIF）-1α、HIF-1β和血管内皮因子表达，并可促进急性心肌梗死后心血管系统的新生［21］。基于益气活血中药的改善心肌功能作用，张蕾等选用Wistar大鼠造AMI模型，将90只成功造模大鼠分为模型组、假手术组、阳性对照组、益气组、活血组和益气活血组共6组，连续灌药4周后取材测定血清炎性因子和脑钠肽（BNP），并测定心功能和心肌变化，试验结果表明，益气活血组与阳性对照组的BNP和血清炎性因子TNF-α、IL-1β含量水平均下降，但是益气活血组的纤维化指标和心功能指标LVDs明显下降，提示益气活血中药可以抑制AMI后炎症因子的释放，减缓心肌重构的过程，改善心功能［22］。

2.2 理气活血 大多ACS患者或有常年患有心血管疾病的ACS发病高危人群均需要长期服用中成药物。因其使用便捷且疗效明显，患者的长期服用依从性较高，在临床中也颇为常用。陈宏等采用活血理气止痛的复方丹参滴丸治疗老年AMI，患者在PCI术后开始治疗4周后，60例使用西药常规治疗的观察组血清炎症因子TNF-α、IL-8、IL-6有所降低，血脂水平指标及免疫细胞指标亦改善；加用复方丹参滴丸观察组60例各指标表现均优于对照组，提示加用复方丹参滴丸可以改善AMI患者炎症状态，降低血脂水平，改善免疫功能［23］。另一项丹参滴丸剂量对AMI患者介入手术前后炎症因子及疗效的研究表明，较大剂量的丹参滴丸可以抑制患者手术前后的血清炎症因子hs-CRP、重组人穿透素3（PTX3）、基质金属蛋白酶9（MMP-9）的表达，并且经过长期的观察随访数据表明，使用较大剂量丹参滴丸的B组半年内的心血管不良事件发生率明显低于使用较小剂量的A组，并指出可能与炎症因子的水平降低有关［24］。任彩连等将AMI患者100例随机分为西药常规治疗的对照组和在此基础上加用活血理气散瘀的自拟中药方的观察组，检测比较治疗前后血清炎症因子CRP、IL-10和TNF-α的含量水平及心室射血分数，中心静脉压等心功能指标，发现加用理气活血中药的观察组炎性因子水平较对照组明显下降，心功能指标也优于对照组，加用自拟方的观察组总治疗有效率高出对照组22.0%［25］。

2.3 解毒活血 现代医学认为冠脉粥样斑块并非一日所成，在一些患病因素作用下，血管内皮受到创伤，进而血小板等成分黏附聚集，在冠脉内生成斑块或血栓；而中医学认为该病病位在血络，久病入络，久病成瘀，瘀阻血脉，不通则通，则发病为“真心痛”。因此血瘀为其重要病理因素。但同时ACS发病急骤，病情及预后不易于控制，并不与一般的血瘀证相类似。脉道欠通，血运不畅，瘀滞日久，败血蕴久生瘀毒，陈可冀院士认为该病理过程或与冠脉粥样斑块破裂出血、溃烂、炎性浸润及反应有相关性与可通之处［26］。因毒邪具有瞬发性，善变性及顽固性，可猝然发病，邪在胸中发为胸痛，可与ACS相关联。何慧等通过临床研究表明通过活血解毒清热的黄芪桂枝五物汤加减联合基础常规治疗PCI术后的急性心肌梗死的患者66例，该观察组左心室射血分数，及内径均较仅使用基础治疗的对照组66例有所改善，两组血流变指标，中医证候积分，TNF-α、hs-CRP、IL-6水平均较治疗前有所下降，且观察组表现优于对照组［27］。邢军等应用活血化瘀，益气排毒的化瘀排毒汤对AMI术后气虚毒盛型胸痹患者进行了研究，观察组和对照组共160例治疗后血清炎性因子CD40-L、CRP、IL-6指标与中医症候疗效评定指征均有所好转与下降，中医证候疗效与中医证候量化积分以观察组表现较好，观察组炎性因子指标下降较多，两者均有统计学意义［28］。董国菊等通过Wistar大鼠试验观察研究活血解毒中药对大鼠AMI后的血清炎症因子水平的影响，结果表明从试验开始hs-CRP、IL-1β、TNF-α等炎症因子便开始升高，在3～7 d基本到达峰值，并且通过动态监测表明解毒活血中药对炎性因子发展的各个阶段均有抑制作用，其中活血解毒中药组的效果最佳［29］。

2.4 化痰散瘀 张锡纯云“瘀多在经络”。王永炎院士认为，研究认识ACS可以从络脉入手。络脉受到痰浊，瘀血的侵犯，会随疾病加重，出现络结，导致络脉气血流通欠畅，进而发展出现络驰和络破的病理状态［30］。也有医家认为，ACS的发病可因痰浊，瘀毒等实邪阻络日久，化热成风，或因病久体虚，虚风内动；具有“风”的特点，风邪发病迅速，善行数变，因其病位在心络，可将病机归属“络风”［31］。林超等通过在经典方剂瓜蒌薤白半夏汤基础上加减化裁的化痰活血颗粒治疗痰瘀互结型ACS患者，结果表明服用化痰活血颗粒治疗的观察组其中医证候积分与炎症因子hs-CRP、P选择素和纤维蛋白原含量水平均有所下降，且通过分析认为该冲剂的使用或可以稳定斑块，对抗炎症反应及凝血过程，改善患者预后［32］。

3 现代医学治疗ACS的简述及与炎症因子关系的研究

治疗ACS的关键是尽快改善心肌缺血，缩短心肌因缺血所受伤害的时间，即快速进行溶栓治疗、介入手术，如效果未达预期可进行冠脉搭桥术，以在尽可能短的时间内完成心肌再灌注和血运重建。冠脉血栓的形成会造成心肌缺血损伤，因此在临床用药上，除他汀类药物和改善心肌血运循环的药物之外，抗凝和抗血小板药物的应用至关重要，在PCI围手术期及改善患者预后等方面均有应用［33］。在治疗ACS过程中，减少机体炎性反应及炎性反应带来的二次伤害亦应贯穿始终。鲁杰等进行了多元logistic回归分析后认为，进行了介入手术后的AMI患者数天后的炎症因子hs-CRP、IL-18和诱导蛋白10指标水平表现为支架内再狭窄的独立危险因素，且3 d后的指标水平与支架内再狭窄的发病密切相关［34］。吴艳研究发现AMI患者在住院治疗期间，随着组间心梗严重程度的增加，炎性因子TNF-α、IL-6、hs-CRP含量水平也会升高，且认为该标志物与心血管疾病预后联系紧密，不可忽视［35］。在西药治疗方面，岳龙等研究表明PCI术后的AMI患者在阿托伐他汀和氯吡格雷的基础上加用阿司匹林，治疗7 d后患者IL-6、TNF-α、hs-CRP炎性因子均相对下降指标下降，且肝功指标与基础西药治疗相比并未受到影响［36］。毛艳阳等研究发现替格瑞洛联合尿激酶溶栓治疗，其心肌酶指标，及炎性因子TNF-α、IL-6含量表现优于使用氯吡格雷联合尿激酶进行常规溶栓治疗的对照组，且两组均未见严重不良反应。使用替格瑞洛联合溶栓治疗ST段抬高型心肌梗死患者，或可以降低心肌损伤，缓解心血管炎性反应［37］。

4 小结与展望

现代医学对于ACS与炎症因子的研究和治疗成果显著，但仍在一些方面存在局限性。介入手术后，有患者会出现抗凝和抗血小板药物的抵抗和出血风险升高和心肌的再灌注损伤和炎症因子水平的升高等。近年来心血管疾病的临床治疗观察上开始逐步重视炎性因子对于患者预后和用药治疗等方面所带来的影响。中医药对于该疾病有独特的优势与治疗思路，可以有效改善症状，降低指标水平，但在众多研究中存在些许不足亟待完善：第一，中医药改善症状且降低炎性因子的机制尚未明确，中医某一证型与相关炎性因子关联有待进一步明确，其研究可从局部显效部位定位到细胞分子层面，进而精确研究靶向基因，进行多层次，多系统的研究阐述中医药临床治疗的机制；同时中医应发挥因人制宜的优势，明确中医“治未病”学说与通过炎症因子预判ACS的关系，优势互补来完善相应中医与现代医学理论。第二，研究需考虑患者心理情绪所带来的影响，“双心疾病”所带来的影响不容忽视，研究在设立对照组与观察组时需考虑该影响因素。有大样本调查显示焦虑抑郁会升高hs-CRP水平，但是在女性群体中不甚明显，样本人群中所存在的吸烟、肥胖等所导致的炎性反应与hs-CRP升高同样存在正相关［40］。目前尚缺乏证据表明干预抑郁状态可以改善ACS预后，Andrew Steptoe认为该方面存在争议，且无证据表明改善抑郁状态可以改善心脏疾病预后，因此需客观随机临床试验来进一步探究［38］。