中医药在女性生育力保存领域的研究现状❋

吴媛媛，钟义惠，李芳艳，罗志娟

(广西中医药大学附属瑞康医院，南宁 530000)

生育力保存指用手术、药物或辅助生殖技术等对存在不孕或不育风险的成人或儿童提供帮助，保护其生殖内分泌功能并获得遗传学后代。2018年，美国临床肿瘤协会(ASCO)更新了关于生育力保存的临床实践指南，更新的指南在女性生育力保存方面认为，对于有保留生育功能意愿的女性肿瘤患者，应当在治疗开始前尽早探讨相关保留生育措施，适时推荐相关肿瘤专家及生殖专家提供思路及意见[1]。本文将对中医药在女性生育力保存领域的研究现状进行综述。

1 生育力保存的影响因素

生育力保存的影响因素主要包括环境、生理、病理、社会和其他因素等。环境因素如因职业要求必须接触化学污染[2]，日积月累的毒素对女性生殖系统产生损伤。有学者对长期接触某些化学物质女性工作者的怀孕时间进行分析[3]，发现已有明确证据显示，农药与铅、镉等可对妇女怀孕时间产生不利影响，可直接导致怀孕时间延长及新生儿体质量低于标准；生理上，生育率严格取决于个人的年龄，生育高峰发生在20岁初35岁后急剧下降[4]，卵母细胞质量随着年龄增长而下降，而闭锁卵泡增加、卵巢储备功能下降，都是生育力低下的直接表现[5]；卵巢自身发育不良，可能与遗传变异、基因间的异常相互作用、自身免疫性卵巢萎缩，或感染性疾病、医源性因素、放疗和化疗引起的卵巢功能障碍等有关[6]，情绪管理不当和不良的生活习惯等其他原因均对生育力产生不良影响[7]。

2 生育力保存方法

ASCO推荐生育力保存的方法包括胚胎冻存、未受精卵母细胞的低温保存、卵巢移位、保留生育功能手术、卵巢功能抑制和卵巢组织冻存与移植[1]。改良的卵巢刺激方案和冷冻保存技术的进步为希望在癌症治疗前保持生育能力的妇女提供更多选择[8-9]。生育力保存现代治疗手段即辅助生殖技术、手术治疗、药物治疗和现代生物技术[10]。胚胎冷冻、卵母细胞冷冻、未成熟卵母细胞体外培养成熟、卵巢体外激活等辅助生殖技术的面世与发展，攻克了不孕症的难题，但其引发的多胎妊娠问题增加了产妇和婴儿的健康风险[11-12]。卵巢移植手术及生育力保存手术主要针对肿瘤患者，生育力保存手术在交界性卵巢肿瘤、非上皮性卵巢癌、早期宫颈癌及高分化子宫内膜样腺癌的肿瘤患者生育保存应用较多[10]。有学者[13]深入评估生育力保存手术治疗卵巢交界性肿瘤的安全性和生殖结局，通过文献系统回顾，从疾病复发性、妊娠率、死亡率着手，认为单侧卵巢切除术更适于作为保留生育能力的首选方法。目前，生育力保存的药物治疗主要为促性腺激素释放激素激动剂、孕激素、抗雌激素抑制剂和芳香化酶抑制剂等。现代生物技术包括干细胞治疗卵泡的体外培养及人造卵巢技术。

3 中医对生育力保存的认识

女性生育力指有正常的周期排卵且受孕、妊娠的能力。中医没有对生育力的明确记载，根据其生理病理，可将生育力低下属于“不孕”“闭经”“月经过少”等范畴。

3.1 肾为主要病机

中医认为肾藏精主生殖，为先天之本。《素问·上古天真论篇》曰：“女子七岁，肾气盛，齿更发长。二七而天癸至，任脉通，太冲脉盛，月事以时下，故有子……七七，任脉虚，太冲脉衰少，天癸竭，地道不通，故形坏而无子也。”详细描述了女子生育所需的生理条件及生育功能衰竭的原因。“天癸至”是得生育的条件，《医宗金鉴·调经门》指出：“先天天癸始父母，后天精血水谷生”。任冲脉通而盛，月经按期而至。年老而肾气不足，冲任失气血充养而虚衰，天癸随肾气耗而竭，即卵巢功能低下，生育能力不足。总之，女子的一切生殖活动总以肾为根本。

3.2 肾与心、肝、脾的关系

《难经·论脏腑》云：“五脏亦有六脏者，谓肾有两脏也。其左为肾，右为命门。命门者，谓精神之所舍也；男子以藏精，女子以系胞，其气与肾通，故言脏有六也。”命门藏精舍神，命门为肾的一部分，命门与生殖功能也有关系。《石室秘录》记曰：“心得命门，而神明有主”“肝得命门而谋虑”“脾得命门而能转输”，说明命门参与心肝脾生理功能的运行。

肾主闭藏，主藏精，肝主疏泄为血海，精血本同源，一闭一泄，两者对精血储存封藏，统摄调节，故月经来去有度。《冯氏锦囊秘录·乙癸同源论》云：“东方之木，无虚不可补，补肾即所以补肝；北方之水，无实不可泻，泻肝即所以泻肾”，指出肝肾同源，肝肾应同治。肝为刚脏，阴常不足，阳常有余，平日赖肾水以滋养，柔其刚悍之性；肾为肝之母，肝郁肾也郁。

肾为先天之本，脾为后天之本，先天之精即生殖之精藏于肾，后天之精即脏腑之精有赖脾胃滋养，先天之精为后天之精提供物质基础，后天之精不断供养先天之精，两者相辅相成、相互为用，即古人所谓“先天生后天，后天养先天”。《景岳全书·妇人规》曰：“妇人久宿痞，脾肾必亏，邪正相搏，牢固不动，气联子脏则不孕，气联冲任则月水不通。”脾肾两虚，气血不生，冲任不固，难以成孕。

肾藏精，心主血脉，精血同源互生。《素问·评热病论篇》云:“胞脉者，属心而络于胞中。月事不来者，胞脉闭也”，可知胞脉络于心。《石室秘录》指出，胞脉“上系于心，下连于肾，此脉乃通上通下，为心肾接续之关”。心肾相交，血脉流畅，调节月事如常。《格致余论·房中补益论》云：“人之有生，心为火居上，肾为水居下，水能升而火能降，一升一降，无有穷已，故生意存焉。”虚劳久病，房事不节，损耗肾阴；素体阳虚，年高命门衰，劳欲久病，耗竭肾阳；思虑过度，暗耗心阴；虚汗过度，心气不足，使心阳虚，水火不济，心肾失交，阴阳不调。

4 中医药关于生育力保存治疗

中医药在女性生育方面应用有独特优势，利用中医药特有的多层次、多途径、多靶点进行整体调节，尤其在提高卵巢储备功能，改善子宫内膜容受性，适时介入辅助生殖技术前后调理优势独到[14]。

4.1 中医药提高卵巢储备功能

徐碧红[15]对70例肾虚性卵巢早衰患者进行补肾调经膏方治疗，发现膏方组在改善患者月经情况、提高雌二醇(E2)、CD4+水平，降低促黄体生成素(LH)、促卵泡刺激素(FSH)、CD8+水平总有效率优于西药组，有效调节内分泌功能和免疫功能，膏方治疗体现了中医防治结合的整体思想。李潇[16]采用二仙汤治疗脾肾阳虚型早发性卵巢功能不全患者80例，治疗3个月后中药组临床疗效有效率高于对照组，明显改善患者性激素水平，改善其健康状况，提高其生活质量且无任何不良反应。二仙汤作为调理肾脏经典方，善温肾壮阳与滋阴泻火同用，故阴平阳秘，精神乃治。热敏灸治疗作为新的艾灸治疗方式，特点是内源性热敏调控途径调节腧穴使其热敏化，从而加强经气传导，提高临床疗效。有研究发现，热敏灸可配合电针及中药改善月经情况，调整月经周期，改善卵巢衰退功能引起的症状，增强免疫力，延缓卵巢衰老[17-18]。热敏灸可能是以其“火性热而至速”特性，“消阴翳，走而不守，善入脏腑”，“宣通气血，使逆者得顺，滞者得行”(《神灸经纶》)，通过经络间的调节，深入卵巢影响其作用机制。

在实验研究中，应用中医药改善动物卵巢功能的研究不可枚举，从影响卵泡数量及发育质量、卵巢血供等相关的细胞因子着手，表明中医药的恢复治疗作用行之有效。张晓丽[19]研究显示，滋肾育胎丸可上调免疫性不孕小鼠卵母细胞中转化生长因子-β(TGF-β)水平，减少卵母细胞凋亡并促其增殖，加强其迁徙和侵袭能力，改善其活性。孙晓换等[20]发现，逍遥丸含药血清可以上调卵母细胞中Smad1/5/8蛋白表达，且用药剂量越高效果越明显。通过上调Smad1/5/8磷酸化，增强 BMP-Smads 信号传导，改善卵泡生长环境，促进卵泡发育。关元穴为脏腑之精气汇聚之募穴及足三阴经与任脉之会，常艾灸关元可加强人体元气，增强免疫功能[21]；肾脾肝三阴经紧环绕阴器，三阴交属肾脾肝三阴经相交点，是治疗妇女经带胎产病症的重要穴位[22]。研究发现，关元、三阴交配伍可提高去卵巢大鼠雌激素水平,调节内分泌紊乱[23-25]，其对性腺保护的作用机制可能为培本以固其原，调经络以平阴阳。张彩荣等[26]发现，艾灸卵巢早衰大鼠关元、双侧三阴交穴可改善其卵巢早衰病理损伤，降低血清中炎性因子IL-6、IL-1β含量，改善卵巢炎性反应，下调卵巢磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)、蛋白激酶B(AKT)和哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)表达水平，通过抑制PI3K信号传导通路磷酸化，减少AKT活化，从而减少原始卵泡的过早耗竭，延缓卵巢早衰。

综上，不论是内服中药方或外治针艾灸，中医药在改善卵巢储备功能方面均见疗效，可能是通过参与某些信号通路的激活发展，调节性激素水平，改善卵巢生理功能，促进卵泡卵母细胞生长，促进细胞增殖，减少卵巢颗粒细胞凋亡。

4.2 中医药改善子宫内膜容受性

《傅青主女科》曰：“精满则子宫易于摄精，血足则子宫易于容物，皆有子之道也”，强调精血充沛是摄孕的关键条件。子宫是孕育的重要部位，而内膜是子宫容纳胎元的基础，在胚胎着床及发育过程中有重大意义。杨永琴[27]总结尤昭玲治疗子宫内膜容受性不良的经验，认为其病机为肾虚血瘀、脾虚失运、肝气郁结等；江媚[28]整理肖承悰治疗子宫内膜容受性低下经验，认为其低下系由肾精亏虚，心血不足，七情内伤、血瘀造成胞脉胞络亏损、受阻。根据其病因病机，中医在具体治疗中以补气养血、活血化瘀为主。王小云[29]认为治疗子宫内膜容受性低的关键核心在于补肾养血，调冲任，治疗应求本，治标兼治本，调治冲任督带脉，使脏腑气血调和，进而增强子宫内膜黏附性，改善其容受能力，使胚胎和内膜达到平衡。肖承悰[28]以自拟二补助孕汤治疗肾虚型子宫内膜容受性低造成体外受精-胚胎移植技术(IVF-ET)失败患者3个月，子宫内膜厚度及雌激素水平较前大有改善，半年后妊娠率可达57.1%。金哲[30]治疗子宫内膜容受低下始终贯彻“水到渠成”思想，着重利肾水、祛水湿、纳水谷、行经水，从内膜结构形态和直接影响内膜组织的甾体激素等现代医学角度阐释中医基础思想指导下补肾健脾、活血化瘀的治疗原则。

多数动物实验研究发现[31-33]，以补肾活血为主的中药复方可提高或者抑制与子宫内膜容受性相关因子，增加甾体激素受体表达，对大鼠排卵及受孕过程中的内膜起增殖分泌作用，促进腺体、间质、胞突饮及血管等物质发育生成，完善内膜结构，达到改善内膜容受性目的，利于胚胎着床发育。有研究指出，补肾类药物中含有雌激素样活性[34]，补肾类中药结构与内源性雌激素结构相似，通过直接结合或间接激活等方式调节雌激素受体，参与激素代谢与分泌，从而对子宫内膜产生影响。

4.3 中医药在辅助生殖技术的应用

辅助生殖技术出现带来新的希望，但其产生的卵巢低反应、促排卵引起的卵泡发育障碍、卵巢过度刺激和激素类药物，导致子宫内膜容受性下降等问题仍待解决。

卵巢低反应表现为在辅助促排卵生育过程中对促性腺激素反应低下，患者通常可见雌激素下降、卵泡数量少、获卵率低及妊娠率低等。肾藏精主生殖的生理功能是成孕的关键所在，卵泡是肾中精微产物，属先天之精；先天不足，肾精匮乏，冲任不调，卵泡发育受阻，即使在促性腺激素刺激下数量仍然减少甚至无卵泡。连方[35]认为肾精亏虚、肝失疏泄、阴阳失衡是卵巢低反应的主要病机，其超排卵治疗前应用补肾调周法，经后期注重滋阴养血补肾助阳，经间期重用活血化瘀法促进卵泡发育，经后期不忘补肾助阳兼滋阴疏肝；在超排卵周期重视卵泡的发育，采用补肾滋阴法，调节卵泡生长。段亚亭[36]治疗卵巢低反应注重阴阳消长的动态平衡，根据卵巢“藏泄有时”的规律，主张补肾疏肝和血法配合穴位埋线，临床效果明显。谈勇[37]认为先明辨内外因，辨清疾病证型，结合卵泡生长发育各阶段脏腑的调控作用，标本兼顾，秉“急则治其标，缓则治其本”的治疗原则，采用滋阴补阳序贯法平衡阴阳，增强卵泡对促性腺激素(Gn)的反应性。

卵巢过度刺激综合征 (ovarian hyperstimulation syndrome, OHSS) 是IVF-ET周期促排卵治疗不可避免产生的医源性并发症，促排卵治疗产生的多卵泡引起卵巢体积增大、体质量增加等形态学改变，其作用机制大多数与血管通透性增加有关。卵泡发育有赖肾精，多卵泡产生使肾精过度耗竭，肾精亏虚，阴阳失衡。《景岳全书》有“血即精之属也”“血之源头在于肾”“精血同源”，精血亏虚，血溢脉外，停积于体内形成瘀血；同时，由于血管通透性增加，液体渗漏至组织间隙，血管内易呈高凝状态，容易造成瘀血。现代研究与古籍记载在卵巢过度刺激发生机制相呼应。冉青珍[38]认为卵巢过度刺激产生的腹水症状系因肝胆郁滞、疏泄失常、气机不畅、水液运化失调发为水肿，故治疗以疏肝泄胆为主，善用小柴胡汤合温胆汤，以通利三焦、调畅气机、利水消肿。元媛[39]在常规控制性超排卵方案(COH)加用补肾活血方治疗IVF取卵后输卵管堵塞不孕患者，观察其防治肾虚型OHSS疗效。结果显示，治疗组OHSS轻、中度发生率及总发生率明显低于对照组，新鲜囊胚移植成功率及成功妊娠概率明显优于常规治疗方案患者。有研究发现[40-42]，针刺联合中药方剂、隔姜灸等其他方法治疗脾肾亏虚型OHSS引起的水肿、腹水、腹胀等症状，疗效显著，治疗常取足三里、气海、关元、阴陵泉等脾肾经、任脉穴位，已达补气健脾、温阳利水之效。脾不运化，肾失气化，脾肾阳虚，水液运化失常，导致机体代谢功能障碍发为水肿、腹胀；脾不摄血、肾失藏精血之职，增加血管通透性，渗出之液不循经脉发为瘀血。针刺发病脏腑所在经络的穴位，利于调节OHSS患者体内水液代谢紊乱，改善血液凝集状态，顾护正气以御邪。

可见，中医药介入辅助生殖技术的治疗越来越广泛，在辅助生殖技术开展前后，加入中药方剂对卵巢、卵母细胞、胚胎、子宫内膜进行调节，改善卵巢功能及保持组织活性，改善IVF-ET过程出现的不良反应及不孕患者妊娠结局，在提高女性生育力方面具有重要意义。

5 结语

中医药在女性生殖系统应用历史久远，结合现代医学认识在提高卵巢储备功能、改善卵泡生长环境、促进卵泡发育生长、延缓卵巢过早衰退等方面作用显著。在中医基础理论指导下，更好地使中医药介入辅助生殖技术中，提高女性生育力，发挥中医药治未病的优势。中医药应用女性生育力保存领域仍需开展更多的临床实践和实验研究，进一步证实中医药对女性生育力保存的有效性。