基于肺与大肠相表里及“三证三法”论凉膈散在脓毒症治疗中的应用∗

时 乔 张平平 王东强，3△

（1.天津中医药大学，天津 300193；2.天津市第一中心医院，天津 300192；3.天津医科大学，天津300070）

脓毒症以死亡率居高不下，发病机制复杂为特点，是严重感染、创伤常见并发症。其关键在于全身炎症反应失调，涉及炎症反应、免疫、凝血等多种机制，容易造成多个脏器功能障碍。自20世纪70年代起以王今达为代表的中医学者不断探索脓毒症的中医辨证以及中西医结合治疗方法。大量的研究证明，中药复方在治疗脓毒症方面有着独特优势。现以“肺与大肠相表里”和“三证三法”理论为基础，分析探讨中药复方凉膈散在治疗脓毒症上的应用。

1 肺、肠与脓毒症“三证”及凉膈散

1.1 肺与大肠 整体观念是中医理论体系的基本原则之一。“肺与大肠相表里”最早见于《灵枢经·本输第二》，曰“肺合大肠，大肠者，传道之府”［1］。藏象学说认为肺主气，合皮毛，为五脏六腑之华盖，在表；大肠主津及传化糟粕，为传导之官，在里，二者互为表里，相互影响。因此在疾病过程中二者可以相互影响甚至互为致病。如肠道腑实证可造成肺部明显病理组织形态学的改变［2］，阳明腑实证动物模型能观察到肺部组织出现受损甚至是肺实质改变［3］；临床病例研究中肺病患者可出现明显的肠道微生态菌群失调而引起肠道功能问题［4］等。现代医学研究结果为肺与大肠的关系提供了支持。

1.2 肺与大肠和脓毒症 脓毒症发病的基础是严重感染。现代医学中已明确脂多糖（LPS）与Toll样受体4（TLR4）结合并激活炎症因子大量释放是革兰氏阴性菌脓毒症发病的关键环节［5］。因此，脓毒症的发生起始点在于内毒素的攻击及其水平，内毒素水平可以反映脓毒症的严重程度。中医对脓毒症根据其临床主症归为“温病”范畴，危重症应围绕“毒邪”致病［6］。中医研究认为病由毒起，热由毒化，进而发展至内毒蕴生，外毒与内毒共同作用而成“化热”“致瘀”“正虚”［7］。作为脓毒症的关键因素，此中的毒邪包括外邪为毒（感染的病原体）、体内蕴生之毒（致病原引起的细胞因子风暴），以及联系肺与大肠的关系，大肠糟粕所生成之毒也应是“毒邪”组成。现代脓毒症与肠道关系研究中，脓毒症会累及肠道引起微生态菌群失调而致病菌占优势，应用抗生素也存在可能加重肠道微生态失衡增加机会性感染或二次感染概率的弊端，影响预后［8］，菌群失调程度与内毒素水平及脓毒症严重程度关系密切，这从另一角度说明了大肠糟粕谓之毒邪。

由于肺为娇脏，最易受邪，脓毒症的发展极易造成脏腑功能障碍甚至衰竭，因此肺是脓毒症中最易受损的脏器，急性肺损伤/急性呼吸窘迫综合征（ALI/ARDS）即脓毒症在肺的体现。肺主气，朝百脉，主治节，肺通过血脉经络直接或间接联系全身气、血、津液以及各个脏腑，因此不论是肠病及肺或是毒邪犯肺，内外毒邪致病的这一过程能够迅速扩展至全身而成脓毒症。从解剖位置上看，肺与大肠是唯一一对与外界直接相通的脏腑，这种生理特性的一致性可能是致病过程的物质基础。

1.3 肺与大肠相表里与“三证”“三证三法”中三证是王今达教授对脓毒症总结的经典辨证，即毒热症、血瘀证和急性虚症。肺与大肠相表里应是脓毒症辨证中的整体原则。肺主气，肺气肃降正常，机体气机运转不失衡则大肠传导糟粕的功能正常，糟粕毒邪不足以上犯于肺而致病，若肺与大肠功能出现障碍，肺系证候之痰热壅盛与肠系证候之肠热腑实成正相关，则内生毒邪与其他致病因素与机体正气相争出现毒热证；肺主全身之气，主宣发肃降，大肠受肺之肃降助排糟粕，肺肃降不能，气的输布受阻，糟粕不出，气逆上犯，则机体气机紊乱。中医学认为气行则血行，血行不畅易致瘀，血瘀证作为病情发展的关键点，把握肺与大肠功能应贯彻证候始终；肺为娇脏，喜润恶燥，大肠主吸收津液，肺系证候之肺阴虚与肠系证候之肠燥津亏亦成正相关，急性虚症是病情进一步发展的结果，此时机体气血津液均成枯竭之象，则肺肠无以为继，功能失司，因此治疗时应同时顾及二者的病理状态。

1.4 凉膈散的应用 凉膈散被后世医家视为温热病中的经典方剂，《太平惠民和剂局方》述其方药为“大黄，朴硝，甘草，山栀子，薄荷，黄芩，连翘，每服两钱，水一盏，加竹叶七片、蜜少许，煎至七分，去滓，食后温服，得利下住服，小儿用量减半”“治大人、小儿腑脏积热，烦躁多渴，面热头昏，唇焦咽燥，舌肿喉闭，目赤鼻衄，颔颊结硬，口舌生疮，痰实不利，涕唾稠黏，睡卧不宁，谵语狂妄，肠胃燥涩，便溺秘结，一切风壅，并宜服之”。全方配伍可解毒排毒、清上泻下，后世应用表明凉膈散有清热解毒功效，在诸多ALI/ARDS临床治疗及其研究中都有着积极影响；现代药理学研究也证明凉膈散有阻断炎性反应、抑制内毒素、改善微循环的作用。六腑以通为用，大肠不通，内毒不清，则肺脏宣降失司；肃降不能，大肠传化功能失常，毒邪不得出累积更甚，进一步加重肺部损伤，如此循环恶化病情。凉膈散内大黄、朴硝均可通下，有助于改善病情。临床治疗病例研究中，通过凉膈散干预，患者呼吸窘迫、大便秘结等症状以及氧合指数、白细胞计数、中性粒细胞百分比较均有改善效果［9］；与西医治疗对比，联合凉膈散加减治疗可明显缩短ALI/ARDS患者机械通气时间，能够通过提高机体抗炎能力协助抑制炎症反应而减轻肺损伤，同时还可以辅助改善机体高凝状态［10］。

凉膈散以清上泻下为主要功效，在临床实际应用中则需根据不同情况，结合肺与大肠的生理特性，整体把握病情辨证加减使用，增强疗效。脓毒症时，肺宣发肃降失司，气机逆乱，可加杏仁、陈皮等理气药物；肠腑不通，可在辨证阴虚、阳虚、热结、血虚、气滞等证型下对证加入润肠通便药；根据症状急缓和“急则治其标，缓则治其本”的原则酌情改变药味用量；或是根据患者既往病史及平素体质兼顾他证等。

2 三证三法与凉膈散应用

三证三法是由王今达教授根据脓毒症的不同发展阶段结合中医理论提出的，即毒热证与清热解毒法，瘀血证与活血化瘀法，急性虚证与扶正固本法［11］。

2.1 毒热证与凉膈散 脓毒症以高热为最直接的症状，现代医学及时足量给予抗生素和补液是临床治疗的首要手段。这种手段与中医的清热解毒法存在一致性，直接目的是为了缓解高热症状，以便于后续治疗。脓毒症时机体内炎症反应过度，大量的炎性因子形成细胞因子风暴产生损害作用，而细胞因子风暴对应于中医理论中的毒热内生。毒热证是脓毒症的起始阶段，证候偏于肺肠实证，凉膈散药物配伍以寒凉解毒药为主，重用连翘配以黄芩、栀子、甘草着重清解热毒功效清除上焦无形邪热，同时以大黄、芒硝这一攻下药对通泻肠腑壅盛毒邪，配合薄荷、竹叶清凉宣肺以疏散，降温的同时使肠道这一内毒素最大储存库保持糟粕毒邪排出的通畅。现代研究中已有结果证明凉膈散对炎症因子存在抑制作用［12］。凉膈散能保护肠道黏膜屏障，对减少肠道细菌及毒素移位有积极作用；临床应用凉膈散对脓毒症高热患者有良好的降温效果，且可明显减少白细胞计数，降低C反应蛋白（CRP）、降钙素原（PCT）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和白细胞介素-1β（IL-1β）水平而减轻脓毒症危重程度，同时调整IL-10水平改善预后［13］。

另外，由于内毒素是脓毒症发展的重要因素之一，但抗生素杀菌后菌体破裂可释放内毒素，对机体损害加重，故临床治疗脓毒症必须监测并降低内毒素水平。膈散中黄芩具有良好的解热、抗炎、改善热毒血瘀症状及一定的抗内毒素作用；栀子苷可以抑制脂多糖（LPS）介导的细胞活化，减少细胞因子释放［15］，可见中药的解毒治疗安全性更高，能够抑制甚至是避免抗生素使用后释放内毒素造成机体二次损伤。

2.2 瘀血证与凉膈散 脓毒症机制的深入研究表明其不仅涉及机体炎症反应，细胞因子风暴损害的还有凝血系统，引起血瘀内阻。内毒化火、火性炎上最易伤津耗液，易使血液黏稠度增加，血流变缓，血行不畅而致瘀血，加之毒热迫血妄行，血溢于脉外成离经之血，形成血瘀证。LPS通过TLR4破坏大量血小板，而血小板表达TLR4的上调，可增强其识别并结合LPS的能力，增进血小板活化、释放及参与炎症反应的功能。同时巨噬细胞集落刺激因子（M-CSF）升高伴发的吞噬血细胞作用可使血小板寿命缩短。2种过程都可增加血小板的消耗，从而对凝血功能造成影响；脓毒症破坏红细胞发生溶血，释放的游离血红蛋白会加重脓毒症急性肺损伤。这些结果对应了血瘀之“不通”。凉膈散中大黄可逐瘀通经，连翘可散结消肿，对瘀血有消散之功，黄芩可止血，能阻止离经之血进一步恶化，此为组方对瘀血的直接作用；此外，联系肺肠功能对血瘀证形成的影响，凉膈散清肺通肠能够改善肺肠功能，对机体气机运行产生积极作用，而能间接改善血瘀证。血瘀证不仅“不通”，且有“不荣”，但养血的前提必须先去瘀血，血脉通畅机体方可维持正常的生理功能。因此在应用凉膈散治疗脓毒症瘀血证阶段时，可酌情增加大黄用量以荡涤瘀血，或是加用活血化瘀药物，例如加用玄参、丹参等，再加入养血类药物，改善血瘀状况。

2.3 急性虚证与凉膈散 久病、重病由于伤阴耗气，最终都会转归到虚证，尤其脓毒症是以毒热之邪贯穿疾病始终，热邪最易耗伤阴液；或是邪气来势极盛，直中内里，正气不足以抗衡，病势急骤而成虚症。三证三法虽然提出急虚证，但脓毒症的致病因素“毒热”“瘀血”以及水液代谢失衡，大量炎性渗出物而成的“湿浊”是相互交织依存的。因此凉膈散虽是攻邪组方，其组方原则在此证中依然适用，补虚为主的同时整体把握病情，灵活变换凉膈散组药及药量，清除“毒”“瘀”“浊”，达到扶正气、祛余邪的目的。例如凉膈散可以配合扶正败毒颗粒解毒降浊、益气化瘀，参麦注射液益气固脱、养阴生津等。

3 病案举隅

根据1992年脓毒症诊断标准并参考2001年标准［15］，以及使用脓毒症相关性器官功能衰竭评价（SOFA）评分［16］，现对凉膈散辨证施治举例说明。

3.1 毒热证 患某，女性，79岁，因“发热3 d，意识不清1 d”于2018年3月27日入院。患者无明显诱因出现发热，无明显咳嗽咯痰，高热1 d伴意识不清，坐位时喘息，入院时体温40.7℃，心率120次/min，呼吸20次/min，血压90/56 mmHg，发病以来数日大便不解，尿少色黄，检验结果示白细胞计数（WBC）17.27×109/L，血小板（PLT）136×109/L，PCT 11.40 ng/mL，血清乳酸5.55 mmol/L，内毒素43.48 pg/mL，谷丙转氨酸（ALT）1297.4U/L，谷草转氨酶（GOT）584.6U/L，血糖12.63mmol/L，超敏C反应蛋白（hs-CRP）67.23 mg/L，尿白蛋白（+++），尿糖3（+++），尿潜血（++++），粪全菌群数量明显减少，真菌1020b-D葡聚糖74.55 pg/mL，SOFA评分＞2分。中医诊断：外感发热，热毒壅肺证。西医诊断：重症肺炎，休克，泌尿道感染，真菌感染，帕金森病，冠心病，2型糖尿病伴酮症，大疱形类天疱疮，高血压，陈旧性脑梗死。入院后予抗感染，吸氧雾化，降温通便等以及对基础疾病的对症治疗，予中药凉膈散加减方：大黄15 g，芒硝10 g，黄芩10 g，石膏60 g，麻黄10 g，连翘20 g，杏仁10 g，甘草6 g。颗粒剂冲服，每日2次。药后未再发热，体征平稳。

按：患者高热，肠腑不通，毒邪内盛，入血随行，与正气激烈相争致热，且热邪炎上，耗伤肺之津气，致肺宣发肃降失调，通调水道不能，故治疗及时给予抗生素，并以凉膈散清上泻下原则为指导及时通腑，并协助以活血之法以助毒邪得出而退热，病情好转。

3.2 血瘀证 患某，女性，80岁，因“发热寒战2 d”于2019年5月11日入院。患者无明显诱因出现发热寒战，伴咳嗽咯痰，入院前10 h出现意识不清，发病以来大便未解。急诊血气分析示pH 7.490，二氧化碳分压（PCO2）28.3 mmHg，氧分压（PO2）65.6 mmHg，胸CT示双下肺炎症，入院时体温38.1℃，心率125次/min，呼吸28次/min，血压179/103 mmHg，检验结果示WBC 4.13×109/L，PLT 58×109/L，凝血酶原时间17.00秒，D-二聚体2136.21 μg/L，PCT 25.54 ng/mL，血清乳酸 6.05 mmol/L，ALT 51.70 U/L，GOT 43.20 U/L，血糖7.19 mmol/L，hs-CRP 152.84 mg/L，尿白蛋白（++），尿潜血（++++），SOFA评分＞2分。中医诊断：厥证，痰瘀阻窍证。西医诊断：肺炎，肝硬化，脾大，白细胞减少，血小板减少，高氨血症，肝损害，低蛋白血症，甲状腺功能减退症，泌尿道感染，代谢性酸中毒，心功能不全，胆囊结石伴胆囊炎，陈旧性脑梗死。入院后予以抗生素抗感染，纠正电解质紊乱，保肝，输血及补液退热等对症支持治疗。中医予凉膈散加减方：大黄10 g，连翘20 g，黄芩10 g，瓜蒌15 g，桂枝6 g，延胡索10 g，川芎10 g，黄芪6 g，甘草6 g。颗粒剂冲服，每日2次，辅以益血生胶囊及丹参多酚酸盐注射液治疗。药后患者诸证好转，体征平稳。

按：患者发热，凝血功能异常，热邪伤津耗气，且伴肠腑不通，气机紊乱，影响血行，加之患者血小板低，出血风险高，加重了瘀血证候，予抗感染，以凉膈散为基础灵活变换运用，着重活血化瘀通脉及补充血小板治疗，辅以通腑减少毒邪内积，患者病情得以好转。

3.3 急性虚症 患某，男性，87岁，因“发热半天”于2019年6月1日入院。患者晨起无明显诱因出现发热，体温最高至38.3℃，伴咳嗽咯痰，痰白黏难咯，乏力嗜睡，二便调。急诊胸CT示肺炎，入院时体温37.3℃，心率98次/min，呼吸31次/min，血压136/78 mmHg，检验结果示血气分析pH 7.294，PCO246.8 mmHg，PO267.5 mmHg，WBC 17.72×109/L，PLT 215×109/L，PCT 19.46 ng/mL，CRP 352 mg/L，脑钠肽（BNP）5 907 pg/mL，痰培养见白色假丝酵母菌，SOFA评分＞2分。中医诊断：咳嗽，气虚痰湿证。西医诊断：重症肺炎，呼吸衰竭，冠心病，心力衰竭，高血压，低蛋白血症，贫血，电解质代谢紊乱，前列腺增生，输尿管扩张待查，甲状腺功能异常。入院后及时联合西医予抗生素抗感染，吸氧雾化，利尿及营养支持等方案治疗，以凉膈散加减方：黄芩10 g，石膏60 g，人参10 g，知母20 g，柴胡10 g，甘草6 g。颗粒剂冲服，每日2次，再配以丹参多酚酸盐注射液及银杏叶提取物注射液治疗。药后诸证好转，神志转清。

按：患者低热，痰难咯，乏力嗜睡，是为正气亏虚，无力卫外，外邪直中内里，加之素体虚弱，而成脓毒症急性虚症，予以抗感染治疗，凉膈散加减益气清热，扶正祛邪，佐以活血化瘀药品通血脉，助药力发挥，化痰药物清肺，同时注重顾护胃气及提供肠道营养，补充正气，病情稳定。

4 结语

肺与大肠理论着眼于肺肠，亦联系全身。凉膈散可以有效抑制炎症因子的释放，拮抗内毒素，是中西医结合治疗脓毒症的有效复方。整体辨证基础上的灵活变化以及对机体的安全性是凉膈散复方在脓毒症治疗中的优势，也是更好发挥凉膈散功效的需要。此外，目前研究也发现脓毒症存在内皮细胞损害机制。中药单味药中已知白头翁、秦皮、黄连、黄柏、马齿苋在不同程度上均对微血管内皮细胞存在保护作用［17］，而凉膈散作为中药复方对内皮细胞是否存在保护作用尚不明确；并且脓毒症机制也涉及基因研究，凉膈散在诸多方面的作用和机制也有待于今后深入研究。