非小细胞肺癌靶向治疗的研究进展

冯义伶

作者单位：300162 天津，中国人民武装警察部队特色医学中心肿瘤科

据统计，全球每年约有150万人死于肺癌，肺癌的发病率和病死率均位居恶性肿瘤之首，严重威胁人类的生命安全。2017年我国新发肺癌患者数达到80万例，且随着社会的发展和人们生活饮食习惯的改变，肺癌的发病率逐年上升。因此，肺癌患者采取恰当的治疗方案，对提高其生活及生存质量具有重要意义[1]。肺癌按照组织病理学特点可分为小细胞肺癌和非小细胞肺癌(NSCLC)，其中NSCLC占比＞80%[2]。NSCLC患者以铂类为基础的化疗效果欠佳，缺乏特异性，且毒副作用较大。随着基础医学、生物医学、分子生物学、细胞生物学等学科的不断发展，人们对NSCLC的发病机制有了更深入的了解，发现染色体改变、基因突变、表观遗传学改变等基因层面的改变，在肺癌的发生发展中发挥重要作用，同时，这些基因改变也为疾病的治疗提供了潜在靶点。目前，已有多种靶向治疗药物问世，且其疗效也已经得到了肯定。随着对NSCLC靶向治疗研究的不断深入，发现了更多的有效靶点和高效低毒的靶向药物，为肺癌患者的治疗带来了更多的希望。笔者对NSCLC靶向治疗的研究进展进行总结分析，以期对NSCLC的靶向治疗提供借鉴。

1 表皮生长因子受体(EGFR)靶向治疗

NSCLC患者最常见的基因突变类型是EGFR基因突变。研究表明，亚裔晚期腺癌和不吸烟腺癌患者＞50%者存在EGFR基因突变。因此，以该突变位点作为靶向，研制出了表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)靶向药物，该药也在临床上得到广泛应用。

一代EGFR-TKI药物以埃克替尼、厄洛替尼等为代表，为可逆性抑制剂，可延长EGFR基因突变型肺癌患者的总生存时间，以及晚期NSCLC患者的无病进展时间，同时提高了疗效。研究显示，在伴脑转移的EGFR突变型NSCLC Ⅲ期患者中，采用埃克替尼治疗的患者，其无进展生存时间、客观缓解率和疾病控制率均优于采用全脑放、化疗的患者[3]。

但在一代EGFR-TKI药物的临床应用中发现，部分患者会出现原发耐药，且多数采用一代EGFR-TKI治疗的患者在用药6～12个月后会出现耐药。原发耐药的机制较为复杂，获得性耐药的主要机制为二次突变。以阿法替尼为代表的二代EGFR-TKI药物，属于EGFR-TKI不可逆抑制剂，主要用于一代EGFR-TKI药物使用后发生Del19突变的患者[4]；以奥斯替尼(AZD9291)等为代表的三代EGFR-TKI药物，用于T790M耐药突变的患者。

AZD9291在T790M耐药突变和EGFR敏感突变的患者中具有良好效果。研究发现，对于使用EGFR-TKI治疗后T790M突变阳性的进展NSCLC患者，采取AZD9291治疗后客观缓解率高达70%[5]。因该药在T790M突变阳性患者中的确切疗效，该药于2015年被美国食品药品监督管理局(FDA)批准用于EGFR-TKI治疗中/后出现进展的EGFR T790M阳性突变NSCLC患者。

奥莫替尼(Olmutinib)也是针对T790M突变所研发的三代EGFR-TKI药物，目前已在韩国上市，对于晚期或转移性经一代EGFR-TKI治疗合并T790M突变的NSCLC患者，具有一定效果，不良反应较轻，但目前该药仍处在临床研究中，其安全性和疗效需进一步进行评估[6]。艾维替尼(AC0010)是一种我国自主研发的不可逆EGFR-TKI药物，对于一代EGFR-TKI耐药的患者具有一定效果，目前仍处于临床研究中。任何药物在治疗中均有发生耐药的风险，因此，针对NSCLC患者对不可逆性EGFR-TKI药物产生的耐药性，以EAI045为代表的四代EGFR-TKI药物已经处于临床研究中。

2 间变性淋巴瘤激酶(ALK)抑制剂靶向药物

间变性淋巴瘤激酶(ALK)已被证实与多种肿瘤的发生有关。研究发现，NSCLC患者存在ALK基因重排，EML4-ALK融合基因通过多条信号通路参与肿瘤的发生发展，但ALK基因重排具有排他性。因此，ALK抑制剂可作为存在ALK基因突变NSCLC患者的1个靶向治疗位点。目前，用于临床治疗的ALK抑制剂有克唑替尼、色瑞替尼和艾乐替尼。克唑替尼的主要作用机制为选择性竞争ATP。研究发现，克唑替尼治疗进展期及晚期合并A L K突变阳性N S C L C患者，客观缓解率可＞60%[7-8]；对于ALK突变阳性的亚洲NSCLC患者，无论之前是否接受过治疗，克唑替尼均具有较好的疗效，且患者的不良反应均在耐受范围内。2015年，克唑替尼被美国国家综合癌症网络(NCCN)推荐为ALK突变阳性NSCLC患者的一线用药。色瑞替尼是一种适用于对克唑替尼获得性耐药ALK突变阳性NSCLC患者治疗的药物，NCCN也推荐使用色瑞替尼替代克唑替尼，治疗克唑替尼不耐受及耐药的晚期合并ALK突变阳性NSCLC患者。艾乐替尼相较于前面两种ALK抑制剂具有更高的选择性，对于合并中枢神经系统转移及克唑替尼耐药的NSCLC患者具有较好的疗效。

3 肿瘤血管生成靶向治疗

血管生成及血流供给是肿瘤生长的必要前提，因此，对于任何一种肿瘤的治疗，血管生成均可作为一个有效的治疗靶点。血管内皮生长因子(VEGF)在血管生成过程中发挥重要作用，因此，VEGF也成为抗血管生成的一个重要靶点。目前，临床使用的血管生成抑制剂靶向治疗药物有贝伐单抗、恩度等，但在肺癌的临床治疗中，单独使用此类药物的治疗效果均欠佳。研究显示，晚期NSCLC患者的三线治疗药物安罗替尼可延长患者的总生存期，并提高疾病控制率[9]。

4 免疫抑制剂

免疫治疗的核心是增强机体免疫力，杀伤或抑制肿瘤细胞。免疫疗法的代表药物为PD-1/PD-L1抑制剂，PD-1和PD-L1分别在T细胞和肿瘤细胞表面表达，用于调节细胞增殖，PD-1/PD-L1的过度激活会导致机体细胞免疫活性下降，导致免疫逃逸发生，因此，阻断PD-1/PD-L1通路是一种有效的免疫靶向治疗方案[10]。NSCLC患者在接受标准放化疗基础上，德瓦鲁单抗(Durvalumab，PD-L1单抗)与安慰剂相比，可延长患者无进展生存期，且安全性良好[11]。

5 其他靶向治疗靶点

研究发现，跨膜酪氨酸激酶(ROS1)重排属于NSCLC的一种罕见基因突变，约占NSCLC患者的2%，且该突变与其他突变相斥。研究证实，ROS1与ALK重排后ATP的结合位点存在高度同源，ROS1重排患者采用ALK抑制剂(色瑞替尼)治疗有效[12]。

鼠类肉瘤病毒癌基因(KRAS)突变预示着靶向治疗及标准化疗不能取得预期疗效。目前，针对KRAS突变抑制剂的研究较少。KRAS突变患者的治疗还主要停留在干扰下游信号通路上，通过抑制下游通路重要调控因子而发挥抗肿瘤作用，目前处于临床试验阶段的药物有AZD6244、GSK1120212等。

c-MET突变在NSCLC患者中较为罕见，严重影响患者的预后，此外，c-MET的扩增突变会导致EGFR-TKI获得性耐药。目前，对MET的选择性、非选择性抑制剂及单抗靶向药物的研究已处于临床实验阶段。

近年的研究发现，白细胞介素-17(IL-17)、SAMD9及多种microRNA均与NSCLC的发生发展及易感性有关，很可能成为靶向治疗的潜在靶点。因此，在NSCLC患者治疗前进行基因型检测，有利于制定更合适的治疗方案。

6 小结与展望

随着我国基础医学等学科的不断发展和进步，NSCLC的发病机制更加明了，靶向治疗作为一种新的治疗方案，已在临床上用于NSCLC患者的治疗并取得可喜成果，但其仍存在耐药性、副反应等问题。目前，对于靶向治疗的模式、特异性、安全性以及新靶点等研究仍在不断探索中，在未来，靶向治疗一定会为更多的NSCLC带来福音，使其真正受益。