从卵巢储备功能减退浅析生育力保护

唐砚彩，林雅倩，魏绍斌

(成都中医药大学附属医院，四川 成都 610072)

卵巢储备功能(Ovarian reserve，OR)是指卵巢皮质区原始卵泡的生长、发育，及形成可受精卵母细胞的能力，表现为卵巢中卵泡的数量及卵母细胞的质量。卵巢储备功能在一定程度上可反映女性的生育能力和辅助生育结局[1-2]。卵巢储备功能减退(Diminished ovarian reserve，DOR)是指卵巢内卵母细胞的数量减少和(或)质量下降，同时伴有抗苗勒管激素(anti-Mullerian hormone，AMH)水平降低、窦卵泡数(antral follicle count，AFC)数量减少、FSH水平升高[1]，患者生育力降低，但不强调年龄、病因和月经状态[3]。近年来，DOR的发病率有所升高，约占女性卵巢疾病的20%[4]，占不孕症人群的10%，且发病趋势逐渐呈现年轻化。

1 西医病因病机

目前DOR的发病机制尚不十分清楚，通常将其病因分为原发性或继发性。常见病因包括遗传学因素、自身免疫性因素、医源性因素，其他病因还包括促性腺激素受体异常、酶缺陷、代谢异常、病毒感染、环境因素等[2,5]。

1.1 遗传学因素

多项研究认为，遗传因素为DOR的重要病因。目前国内外研究发现，FMR1、NR5A、PSMC3IP、AKT、MYADM等多种基因参与DOR的发病[6]。另外，线粒体与卵巢储备功能密切相关，卵巢功能障碍可由多途径的线粒体遗传异常引起：线粒体数量变化、mtDNA片段缺失、突变等均影响线粒体功能，导致能量产生减少，从而导致卵母细胞发育潜能下降[7-8]。

1.2 自身免疫性因素

据文献统计[9]，约30%的DOR患者发病机制与自身免疫相关。DOR患者体内存在多种自身免疫抗体，如AOA，ACA，ANA等，抗体与各类抗原相结合，使卵巢细胞发生自身结构的改变，导致卵巢体积萎缩、卵泡数量减少[10-11]。自身抗体的产生及细胞免疫功能异常均参与DOR的发生。

1.3 医源性因素

医源性因素主要包括卵巢相关疾病手术史、盆腔相关疾病放化疗病史引起的卵巢储备功能减退。研究表明[12-14]，卵巢切除、卵巢囊肿切除、输卵管结扎或切除、卵巢肿瘤放化疗都可对卵巢储备功能造成不同程度的损伤。其中，化疗药物对卵巢储备功能产生的影响与药物剂量有关，而放疗对卵巢造成损害的机制可能与卵巢对放射性物质的敏感性有关。卵巢以一定剂量照射后，可导致雌激素水平降低、卵泡减少、放疗后绝经等，并且卵巢受损后没有再生功能[15-16]。

2 中医病因病机

卵巢储备功能减退在中医学范畴中尚无明确病名，据其临床表现的不同，可归属于“月经先后无定期”“月经过少”“闭经”“血枯”“经断前后诸证”“不孕症”等范畴。

2.1 “虚”为发病之本

《素问·上古天真论》中女子以“七”为律，并以“七七”为期[17]：“女子七岁肾气盛，齿更发长……二七而天癸至，任脉通，太冲脉盛，月事以时下，故能有子……七七任脉虚，太冲脉衰少，天癸竭，地道不通，故形坏而无子也。”初步阐释肾气、天癸、冲任的相互关系，将女性生殖功能由发育至成熟再至衰退的完整过程进行系统论述，并强调了肾中精气的重要作用。“肾藏精，主人体生殖发育”，肾精充沛化生为天癸，其由先天之气蓄极而生，为脏腑发育提供物质基础，促进生殖机能成熟。若先天禀赋不足，或多产房劳, 或久病大病，则致肾精损耗，生殖之精亏虚，则胎孕难成。若肾气不足，血液化生不继，则冲任失充，血海不盈，胞宫失于濡养；肾阳亏虚，不能温化肾精以生天癸，则冲任血脉不通，胞宫失于温养；肾阴亏损，则天癸难充，冲任不畅。以上皆可致胞宫藏泻失度，经水不能如期而至，甚则渐成枯闭。现代医家何嘉琳、李玛建[18-19]认为,该病与五脏之气血阴阳平衡密切相关，而肾气之盛衰又为重中之重，肾的阴阳平衡主宰着卵巢储备功能，因此肾虚为其发病之根本。

2.2 “滞”为发病之标

2.2.1 痰湿阻滞

《医宗金鉴·妇科心法要诀》云：“女子不孕之故，由伤其冲任也……或因体盛痰多，脂膜壅塞胞宫而不孕。”脾为后天之本，生化之源，肾气的充盛以及功能的实现有赖于后天精气之输养。脾虚则运化失常，生化不足，土不制水，可致水湿内生；肾失所养，温煦失司，火不暖土，脾阳不振，亦可加重水湿停滞，聚而成痰。痰湿本为阴邪，停于冲任，卵子失于温煦，发育迟滞，痰湿之邪遮隔胞宫，难以成孕。故痰湿内生，阻滞冲任是导致DOR发生的重要因素。

2.2.2 气机郁滞

叶天士在《临证指南医案》中提出“女子以肝为先天”，经血的调节与肝有重要关系，若肝气郁结，则经血失畅而致月经异常，故月经不调多责之于肝，故曰“调经肝为先，肝调经自和”。而古有“种子先调经，经调自易成孕”之说，如《女科要旨·种子》所云：“妇人无子，皆由经水不调，皆由七情内伤……种子之法，即在于调经之中。”可见肝失疏泄则胞脉不畅，冲任失于濡养，可致经水异常、难于摄精受孕，是DOR发病的重要病机环节。

2.2.3 血瘀停滞

《陈素庵妇科补解·调经门》曰：“妇人月水不通，属瘀血凝滞者，十之七、八”。血瘀既是病理产物又为致病因素，血脉瘀阻，瘀阻胞宫，即所谓“血隔”经闭。若血行迟滞、冲任瘀阻，血脉失煦、凝滞成瘀，虚热伤津、血液黏滞，皆可导致脉道受阻，冲任失司，成为DOR的重要发病环节。故营血的充盈和血道的畅通是保证月事以时下和正常生育功能的重要先决条件。

3 生育力保护途径

生育力保护是指对存在不孕或卵巢功能相关风险的成人、青少年或儿童，使用手术、药物或辅助生殖技术等，保护其生殖功能，以产生遗传学后代能力的方法[20]。受相关肿瘤疾病患者生存率的提高及生殖医学进步的影响，多种生育力保护技术不断发展应用，相关生殖学会临床实践指南[1]指出：有生育要求、年龄35岁以上，但半年内未孕的女性，是DOR的高危人群，有必要进行积极的卵巢功能检测及采取干预治疗措施。

3.1 卵巢刺激和卵母细胞冷冻

卵巢刺激量的决定性因素是卵母细胞产量的最大化和并发症发生率的最小化。多数患者可在月经周期的任何时间开始卵巢刺激[21-24]，肿瘤患者可在细胞抽吸后立即开始肿瘤治疗。此外，双重刺激[25]和卵巢组织切除后直接刺激也是可以的[26]。收集的卵母细胞数量取决于患者的年龄和潜在的卵巢储备能力[27]。由于冷冻卵母细胞的数量对于以后受孕的机会至关重要，因此双重刺激在增加细胞数量的同时，也提高了受孕成功率。目前在卵母细胞保存方面，通常采用玻璃化冷冻保存技术，其有效性也在癌症患者中得到了证实[28]。

3.2 卵巢组织冻存移植

如果卵巢储备能力足够高，则可以将一部分卵巢组织进行冷冻保存，以备后期移植。由于可供冷冻保存的卵巢组织体积有限，并且在冷冻保存和移植过程中存在卵泡退化可能，因此移植组织可使用时间有限。也正是因为该技术不能长期稳定的恢复卵巢功能，仅为实现妊娠，故不能代替激素替代疗法。因此卵巢组织的冷冻保存和移植仅为生育提供储备需要。

3.3 促性腺激素释放激素激动剂

近年来大量Meta分析显示，在化疗合并GnRH-α给药后，POI发生率下降约50%，但尚无研究证明对未来妊娠的影响程度。通常应用GnRH-α会导致类更年期症状，如潮热、盗汗等，且若连续使用超过6个月，则可能造成骨密度不可逆的损伤。因此，GnRH-α在保护卵巢功能方面的利弊仍值得探究[29]。

3.4 卵巢移位

卵巢移位的目的是使患者即使在进行抗肿瘤相关治疗后，也能确保卵巢功能和怀孕的可能性。有研究[30]将诱发30岁女性POF的剂量指定为16 Gy。由于放射疗法对卵巢功能的影响相当大，故在盆腔进行靶向放射治疗时，应考虑卵巢移位。综合患者其他情况，可将卵巢移位与其他生育力保护技术联合使用。

3.5 滋肾助孕

中医学认为,肾气盛实，冲任相资，则天癸不竭，胎孕有时；肾气衰微，冲任虚衰，则天癸渐竭，胎孕无时。卵子是生殖之精，依靠肾阳发育成熟，卵子缺乏肾中精气之滋养则不能成熟排出，导致不孕。可见女性卵巢功能与中医肾密切相关，肾主宰着女性生殖机能的发育、旺盛与衰退，对女性卵巢储备功能的实现起着决定性作用。故各医家在改善女性生育能力时，多以补肾作为基本治则。

谈勇[31]采用滋阴补阳方序贯法，经前期重在助阳，经后期重在滋阴，培补脾肾，以后天滋养先天，同时重视生殖节律，从而达到助孕目的。陈旦平[32]运用育肾助孕调周法，顺应女性生理周期、肾阴肾阳及气血津液之消长变化通过，恢复“肾气-天癸-冲任-胞宫”轴，以改善卵巢储备功能，从而提高女性的生育能力。李祥云[33]主张未孕时用补肾活血法调经助孕, 补肾的同时使瘀去血生,气血通畅,以达到濡养卵巢、改善卵巢储备功能的目的。陈慧侬[34]认为，卵巢储备功能减退的病机在于肾水早竭，阴精为受孕之重要物质基础，治以补肾养阴清热，兼顾心肝脾，调理气血，因势利导，助胎成孕。

4 展望

随着国家的不断发展和二胎政策的正式实施，许多家庭对再生育的需求越来越高。目前多数高龄待产女性再生育意愿较强，不仅存在更大的生育风险，卵巢储备功能也随年龄的升高而出现不同程度的下降。然而迄今为止尚无确切有效的治疗方法可恢复DOR患者的卵巢功能，尤其是在实施激素替代疗法过程中常表现为卵巢低反应性、获卵数少、胚胎质量较差、周期取消率高、临床妊娠率和周期活产率较低，且流产率高。故多途径的生育力保护手段，为女性实现妊娠提供了机会，临床上可以采取胚胎、卵母细胞或卵巢组织冻存等方法，保存因各种原因导致卵巢储备功能减退患者的生育力。在预防不孕到助孕的过程中，中医学根据女性生理周期不同阶段肾中阴阳及气血的动态变化，经后期重在滋肾阴以生癸水，促进卵泡发育；经间期气血运动旺盛，氤氲之中帮助孕卵顺利排出；经前期阳长阴消，温阳以健运黄体，以助孕卵着床。综上所述，鉴于DOR患者生育力下降问题以及对身心健康的不利影响，对于DOR高危人群我们需尽早识别并个体化选择生育力保护方法。