中医干预慢性肾脏病真实世界研究的可行性分析

李星锐，崔伟锋，华琼，唐桂军

(河南省中医药研究院附属医院，河南 郑州 450004)

慢性肾脏病(Chronic kidney diseases，CKD)可由多种原因引起，进行性进展，最终发展成对人类健康构成严重威胁的终末期肾脏病(End stage renal disease，ESRD)。CKD在进入终末期肾病之前，西医治疗尚无特效药物，只能最大限度的控制并发症，而采用合适的中医药治疗CKD显示出了一定的优势[1-4]，但由于中医药治疗CKD是根据不同的患者及同一患者的不同病理阶段不断调整中药治疗，体现的是个体化的辨证论治特点，这与随机对照试验(Randomized controlled trial，RCT)要求干预措施的一致性相矛盾，中医药治疗CKD的RCT研究虽然不断增多，主要是某一方对CKD的疗效，失去了中医辨证论治的精髓，不能形成高质量的循证医学证据证明中医治疗方法的科学性，导致中医药治疗CKD的临床疗效不被认可。因此，科学地评价中医药治疗CKD的临床疗效及安全性是中医药干预CKD研究亟待解决的问题。本文将通过对中医药治疗CKD临床研究现状和特点分析，指出中医药治疗CKD研究应从理想的RCT研究回归真实世界研究(Real world study，RWS)，并对研究指标的合理性、分组依据、混杂因素处理方法和研究中的关键因素做了详细的论述，明确了真实世界研究能够很好地解决中医药治疗CKD临床疗效性评价缺乏合适研究方法的问题，为CKD中医临床研究循证医学证据的获得提供研究方法，对中医药治疗慢性肾脏病临床研究具有重要意义。

1 CKD中医临床研究文献以随机对照研究为主，整体质量不高

中医药治疗CKD临床研究中，主要采用的是随机对照试验(Randomized controlled trial，RCT)的方法，RCT文献比重逐年增多[5]，但是整体质量不高，实验设计不科学，临床观察大多都是在一个中心，可提供样本量不足，空白或阳性对照较少，疗效评估标准不一致，临床疗效验证重复性差，治疗周期短，缺乏准确性和客观性。在指标观察方面，CKD的中医疗效评价多采用症状评分和尿酸、血肌酐、尿素氮等，尽管其简单直观，但因其受运动、感染、水电解质紊乱和饮食等多种因素的影响，在疾病的发展中波动较大，而慢性肾脏病病程长，需要长期治疗才能体现出治疗效果，血肌酐、尿素氮、尿酸等特异效应指标只能反映患者当时的情况，不能更好的反映中医药长期干预的综合效应，很难客观评价中医临床疗效，评估研究的价值远不如使用终点结局指标。所以，中医治疗慢性肾脏病RCT临床文献的整体质量不高[6]。

2 RCT研究模式在CKD中医临床研究中具有局限性

RCT研究以随机对照、盲法、客观指标为基础，资料易于收集和统计分析，结果真实性高，是临床研究证据中的金标准。近年来，围绕着中医药的临床疗效评价国内开展了大量的RCT，但形成高级别的证据不多。究其原因，RCT模式通过盲法和随机对照设计，保持研究对象的同质化和治疗措施的一致性，其优点是试验人群有较好的同质性，采用固定的干预措施，研究结果具有较好的内部有效性，但其设计原理有天然局限性，因为真实世界医疗环境不同，外部真实性受限[7]。CKD的中医药治疗注重的是整体观念和辨证论治，不同的患者或同一患者不同阶段都会表现出不同的证，很难做到研究对象的同质化。因此，中医个体化辨证治疗强调根据证的变化，对治疗方案进行阶段性地调整，这不符合 RCT 固定的干预措施。如不采用辨证论治，患者就得不到最好的中医治疗，不符合医学伦理。

CKD的中医药治疗方法如中药保留灌肠、针灸、埋线等，差异性较大，很难实现安慰剂和盲法。CKD患者常合并有高血压、糖尿病、肾性贫血、代谢性酸中毒、心衰等，需要经过长期辨证论治才能体现出疗效，通过研究的干预措施与其他各种处理因素的综合作用才能体现出最终的疗效，特异效应对综合效应不具有代表性，只有终点结局指标最能体现中医疗效，RCT研究一般周期较短，不适合终点结局指标的评价。这些无法解决的问题将制约着RCT在慢性肾脏病中医临床研究中的应用。

中医治疗CKD是以辨证论治为基础的个体化治疗，干预复杂，需长时间随访，不能保证干预措施的一致性和随机、盲法的执行，并且受到伦理和依从性的挑战。因此，RCT研究模式在CKD中医临床研究中具有局限性。

3 应增加真实世界研究模式在CKD中医临床研究中的应用

RCT研究是经典的临床研究模式，在临床医学科学研究中被广泛的应用，随着临床实践的深入，为了更好地将研究方法融入临床实践，临床实践更好地促进研究成果，近年来，大力推广和发展真实世界的研究理念，应增加其在中医临床疗效评价中的应用[8]。

从政策层面看，2017年8月31日[9]美国食品和药物管理局(Food and Drug Administration，FDA)指出在医疗设备监管决定中使用RWS证据的做法。2017年10月8日我国食品药品监督管理总局发布了关于进一步改革医药医疗设备创新审批制度的咨询意见[10]，该意见提到加快审查和批准，以满足使用医疗设备和药物的紧急临床需要，允许急需药物医疗器械投入市场，要求进行更多的投入后研究，这些研究属于RWS的范畴。

从医疗大环境看，医疗大数据的构建给 RWS提供了很大的方便。各级医保部门、医疗机构和医疗监督部门积累了大量的电子数据库，为进行RWS提供了基础。

从临床研究的实际看，为了在临床实践中，更好地与临床流行病学的研究方法相结合，方法学家正逐步进行修正研究设计，经典的随机对照试验已经通过多种形式进行完善和改进，如部分随机对照试验、交叉设计、病例序列研究等，其实用性大大加强。原有的设计方法如非同期随机对照试验、自身对照试验等研究方法的实用性也逐渐被认可。临床研究方法开始从理想世界的RCT研究回归到真实世界研究。中医药治疗慢性肾脏病的方法因人、因地和因时而异，治疗方法各不相同，病程长、个体化治疗和终点结局是CKD中医临床实际的基本特征。而真实世界研究方法刚好同慢性肾脏病中医临床实际的特征相吻合。

4 RWS在CKD中医临床研究中的优势和存在问题

最理想的RWS是分层多中心前瞻性队列研究，强调长期随访的结局指标与临床实践密切相关，更符合中医缓慢、持久的疗效特点，规避了RCT先天不足引起的实施困难，入选条件要求没有随机对照试验严格，让患者和医生一起探讨决定干预措施的可能性，尊重病人的价值，改善病人的依从性和临床试验的可操作性，能更好地评价中医药的临床效果[11-12]。在慢性肾脏病中医临床中，将医生经验与患者实际状态紧密结合的医疗模式作为数据源，随访观察并收集详细资料，研究人群更加符合真实状态，以中医药干预的累积时间分组，以结局指标为效应指标开展临床评价，符合中医药长期复杂干预的特点，能够充分体现中医药治疗的优势，也符合真实世界研究的规律。

真实世界研究也存在数据混杂因素较多和收集困难的问题。基于真实世界研究是以中医药干预慢性肾脏病的中医临床实际为数据源，入组条件、收集数据的界定都不像随机对照研究那么严格，收集到的数据分布零散，异质性强，混杂和干扰因素多，这都给临床疗效评价带来了困难，如何消除混杂因素对临床疗效评价的影响是真实世界研究在慢性肾脏病中医临床研究中亟待解决的问题。慢性肾脏病病程长，在真实世界研究中需要长期坚持收集临床数据才能保证研究的质量；完整的收集数据需要研究者和受试者的共同努力，受试者和研究者的依从性给数据的收集带来了很大挑战。所以，如何更好的收集到完整的数据，也是真实世界研究成败的关键。

5 倾向评分法(propensity scoremethod，PS)可有效解决RWS疗效评价中混杂因素干扰

RWS形成中医药治疗CKD循证证据的关键是如何消除混杂因素对疗效评价的影响。多元回归、Logistic回归、分层分析等是临床评价中控制混杂因素的常用方法，对混杂因素进行校正要使用多元回归，如果研究涉及太多的混杂因素，匹配就会变得不切实际，对样本数量产生严重影响，如果全部样本量进入统计模型，由于共线性等问题，可能无法正常估计统计模型的效应，分析将变得复杂和困难[13]。采用PS可以对多种不同混杂因素在两组人群分布的不平衡进行同时控制。在国外，PS在大样本中已广泛应用，不只是局限于非随机的临床观察性研究[14-15]。在国内，PS已经用于中医临床观察的疗效评价，认为PS适合中医RWS的临床特点[16-18]，可以解决真实世界研究中因临床数据杂乱而致混杂因素相对较多的问题。因此，PS可有效解决真实世界疗效评价中混杂因素干扰结果评价的挑战，为RWS在慢性肾脏病临床研究中的应用提供了保障。

6 依从性是RWS获取完整中医临床数据的保证

CKD中医干预临床数据的完整性直接影响CKD中医临床疗效的评价。真实世界的数据必须经过严格的数据收集才能成为真实世界的证据。CKD患者由于多次治疗及卫生经济学要求，决定了患者不能长期住院治疗，临床数据的完整性受到影响。长期有效的随访是获取CKD患者中医临床数据的有效途径。随着随访时间的延长，研究者可能会出现懈怠，受试者可能会感到不耐烦，失访问题就会凸显，获取的研究样本量和结局指标数量也会受到影响。因此，在随访过程中，提高受试者和研究者依从性，控制脱失率是研究成败的关键。

综上所述，RCT研究是中医药治疗CKD临床研究文献的主流，而RCT研究要求干预措施的同质性，不适合CKD中医临床疗效评价，无法反映中医辨证特点，不能真实的反映中医临床疗效，导致CKD中医临床研究文献循证医学价值普遍较低；CKD中医临床研究应从理想世界RCT研究回归真实世界研究，真实世界研究以中医临床实际为数据源，终点结局为疗效评价指标，随访观察并收集详细资料，研究人群更加符合真实状态，符合中医临床特点，最能体现CKD中医临床辨证论治的疗效。构建适合CKD中医临床特点的真实世界研究，为中医药治疗CKD循证医学证据的形成提供研究方法，理想的真实世界研究是采用分层多中心前瞻性大样本队列研究和倾向评分法技术对中医药干预CKD进入终点事件的情况进行评价，以终点事件为结局指标，中医药累积暴露时间为分组依据，符合中医药长期复杂干预的特点，能够充分体现中医药治疗的优势。完善的数据收集是真实世界研究的前提，需要研究者根据疾病临床特点、文献报道和专家经验设计合适的数据收集表，通过合适的数据收集表收集CKD中医临床数据，根据患者采用中医药辨证论治暴露时间自然形成的队列差分组，利用倾向评分法处理混杂因素，调整基线的可比性，评价中医辨证论治疗效。长期随访、提高研究者和患者的依从性是获取高质量中医临床数据的关键。