电针治疗2型糖尿病的机制探究及思考*

田小慧，宋爱群，梁凤霞

(湖北中医药大学,湖北 武汉 430061)

糖尿病(DM)是以血糖升高和糖耐量异常为主要表现的一种严重的长期慢性疾病。2019年国际糖尿病联合会的最新统计结果显示全世界患有糖尿病的人群高达4.63亿，患病率为9.3%，而这个数字到2045年可能会高达10.9%[1]，其中2型糖尿病占比超过90%，中国的糖尿病患者人数位居首位[2]。糖尿病对人体的健康损害涉及多个系统，最重要的是血管、心脏、脑和肾脏，是人类健康的头敌之一，是成年人死亡的十大原因之一，对个人、家庭和社会都产生重大不良影响。电针治疗2型糖尿病疗效确切[3]，具有重要的临床应用价值，目前糖尿病的发病机制尚不甚明确，但与其相关的研究一直广受关注。本研究旨在通过阅览国内外研究进展，以糖尿病的发病机制为切入点，结合神经生理解剖、生物化学代谢探讨电针治疗2型糖尿病可能存在的机制，并对未来电针治疗2型糖尿病的相关研究提出自己的思考与拙见。

1 糖尿病的发病机制

1.1 遗传的易感性和环境的危险因素

遗传对2型糖尿病的影响已经得到科学家们的公认，T2DM患儿与健康儿童的基因表达模式明显存在差异。Saadi H的研究表明，2型糖尿病与TCF7L2基因联系密切[4]；人类白细胞抗原 (HLA)也通过介导人体的特异性免疫应答与糖尿病的发病产生关联[5]。同时，不同的生活环境对糖尿病的发病也存在影响，包括不良的饮食与生活习惯、环境污染和不良的精神状态。

1.2 胰岛素分泌缺陷

胰岛β细胞分泌胰岛素并会受胰腺疾病影响而分泌受损导致血糖一过性升高。当各个组织完成糖代谢需要更多的胰岛素时，胰腺β细胞会通过正反馈来分泌更多的胰岛素。但是，长期的β细胞葡萄糖敏感性受损和/或β细胞受到破坏时，胰腺分泌的胰岛素会逐渐减少，无法满足胰岛素增加的需求，从而引发糖尿病，并且这可能会使一些2型糖尿病患者从独立状态转变为胰岛素依赖状态。

1.3 胰岛素信号传导异常

目前关于胰岛素的信号传导通路说法不一，各通路信号受损或蛋白缺失均会对糖脂代谢产生不良影响。P38MAPK增加了肌肉在运动过程中不依赖于胰岛素的葡萄糖摄取和氧化代谢，该通路参与了引起肥胖、代谢综合征和2型糖尿病的病理发展，介导胰岛素抵抗和葡萄糖不耐受[6]。PI3K通路抑制是导致胰岛素抵抗(IR)的主要原因[7]；鞘氨醇-1-磷酸(S1P)在肝脏、脂肪和肌肉中都有介导胰岛素维持葡萄糖动态平衡的作用，SphK/S1P轴与PI3K/Akt通路存在一定的关系[8]；C-Cb1相关蛋白(CAP)/Cb通路影响葡萄糖转运蛋白4的膜转运[7]。

1.4 靶组织对胰岛素敏感性下降

2型糖尿病的主要原因之一为胰岛素抵抗，当各组织的血糖代谢信号转导通路不能被胰岛素触发，胰岛素的作用无法高效发挥从而造成血糖增高。肝脏和肌肉是参与糖脂代谢的重要器官，其功能异常亦会引起糖脂代谢紊乱及促进胰岛素抵抗的发展，当肝脏不能有效的传送和处理葡萄糖，并且无法通过糖异生来控制葡萄糖的产生，糖原储存将受损，过多的葡萄糖堆积，脂肪生成增多并伴随高脂血症。

1.5 人体内环境的紊乱

糖尿病患者体内物质水平与正常人相比存在巨大差异，这种内环境的紊乱与疾病密切相关。研究发现，在患有T2DM的人群中，下丘脑-垂体-肾上腺轴(HPA轴)过度活化，皮质醇分泌增多[9]。肥胖相关的IR受组织中营养富余和能量蓄积过剩影响，并使细胞对胰岛素的反应能力变迟钝。肿瘤坏死因子与炎症因子均被证明直接与胰岛素抵抗相关[10]。肠道菌群的结构多样性，菌群代谢产物的丰富度等通过多种方式影响患者的血糖变化[11]。

2 电针治疗2型糖尿病的机制

糖尿病的医治方法主要包括病人自我管理、控制摄入、适当运动和药物治疗，目前的药物主要分为口服降糖药和肌注胰岛素，其不仅可能存在肝肾毒性、胃肠道反应及低血糖昏迷等副作用，而且给患者带来了巨大的心理负担和经济负担。当前最重要的是克服新药开发的欠缺，提供安全科学的高质量研究和提升临床医学研究的证据质量。中医认为2型糖尿病与天禀有亏、食调不检、情绪失衡及劳欲失度等原因密切相关，病机主要为阴津亏损、燥热偏胜。针灸属中医学的一部分，具有调理阴阳、调和气血的作用，多项研究表明，针灸降低血糖、改善糖脂代谢和胰岛素抵抗疗效明确，并且副作用小、操作简捷、不良事件发生率低、经济成本低和人群接受度高，还能对患者实现整体调养。目前，电针治疗2型糖尿病的机理研究取得了以下进展。

2.1 电针对神经-内分泌-脏腑的调节

电针对T2DM的治疗作用可能与中枢神经和植物神经相关，下丘脑是调节神经和内分泌、维持能量平衡的主要活动中枢，对穴位进行电针刺激可以引起相应中枢的神经递质含量的变化，李尤艳观察到电针刺激可以使下丘脑弓状核(ARC)单个神经元自发动作电位发放频率增加，恢复ARC活性和对能量代谢的调节作用，缓解糖尿病“三多一少”的症状[12]。电针还能调节ARC中α-MSH的肽水平及其前体细胞的mRNA水平，以控制摄食和减轻体质量。

电针可以在胰腺和内分泌系统相关的神经节点进行刺激，从而实现对脏腑和分泌功能的调节作用。胰腺的传入神经为第8对胸神经(T8)，传出神经包含交感神经和副交感神经，交感神经由以T8为中心的T5～T11神经节段发出的纤维构成。胰俞穴位于第8胸椎棘突下旁开1.5寸，恰好对应支配胰腺的相关神经节段。在T2DM大鼠的胰俞穴进行电针刺激也许会提高胰腺传导神经的兴奋性，产生相关的降糖作用，符合神经节的神经支配理论，与“体表-腧穴-神经节段-内脏”的相关对应性一致[13]。电针产生的刺激传到脊髓，脊髓同时接受内脏传入的病理损伤信号，调节迷走神经和交感神经，从而实现电针对胰腺的调节作用。武燕发现，与脾俞和肾俞相比，电针胰俞降低大鼠空腹血糖(FBG)的效果更佳。针刺在一定程度上刺激迷走神经和交感神经，提高胰腺的反应能力，促进胰岛素分泌[14]。

此外，胰岛素的分泌受下丘脑-垂体-肾上腺轴(HPA轴)的影响，电针刺激胰俞穴可能通过降低CORT的水平缓解HPA轴的亢进[13]。电针胰俞穴可以加强格列美脲的降糖作用，胰腺GLP-1R和骨骼肌细胞膜上GLUT-4明显升高。电针可以显著影响T2DM患者的甲状腺激素信号通路，甲状腺激素会增加游离脂肪酸的浓度，从而助力葡萄糖的储存和氧化，影响胰岛素的分泌[15]。

2.2 电针对β细胞的保护作用

电针在一定程度上减轻β细胞的破坏和凋亡，维持胰岛的完整性。GLP-1是减慢β细胞凋亡、推动细胞增殖和修复胰岛形态的主要因子。电针胰俞穴能使T2DM大鼠胰腺中GLP-1和PDX-1表达显著升高,并显著降低FBG[16]。PDX-1是GLP-1发挥细胞保护作用的中间环节，电针胰俞穴可以上调胰腺GLP-1R和PDX-1蛋白表达，达到恢复胰腺形态与分泌功能的作用，最终降低2型糖尿病大鼠的血糖水平。Shou Y等[15]通过苏木精-伊红染色发现正常小鼠的胰腺显示完整的胰岛结构，胰腺细胞排列规则，并有清楚的细胞核。T2DM小鼠的胰腺组织中显示出广泛细胞炎性坏死、间质增生与血管充血扩张。而电针可以通过调节T2DM小鼠磷脂酰肌醇信号通路，减弱胰岛β细胞的凋亡并保护胰岛功能。

更多研究同样发现，在经由电针刺激后，大鼠血糖水平回降的同时，胰岛β细胞的修复和再生能力明显增强，血管内皮细胞的形态构造破坏较轻，提示电针修复胰岛β细胞、保护血管内皮细胞，从而避免糖尿病的进展及减少血管并发症[17-18]。

2.3 电针对胰岛素信号转导通路的调节

胰岛素敏感性下降的重要机制是胰岛素信号转导障碍，通路上的任何蛋白激酶出现异常均可能导致外周组织对胰岛素的敏感性和反应能力下降，电针特异性地上调胰岛素信号通路上的蛋白激酶和下游因子，激活信号转导通路，改善胰岛素抵抗。

PI3K通路信号介导细胞的生长代谢和肌肉的糖代谢，IRS-1、IRS-2是该通路上的起点蛋白。电针显著增加T2DM大鼠中枢IRS-1水平，促进PI3K/PKB通路的修复，强化信号的传导[19]。蛋白激酶(AKT，PKB)调节糖原合成激酶并促进该通路上GLU-4的表达，促进葡萄糖高效转运[20]。电针刺激后，IR小鼠肝脏Irβ和IRS1的活性增强，磷酸化的AKT水平增高，从而促进了下游靶基因的转录，进而改善胰岛素抵抗[21]。电针产生的胰岛素依耐性降血糖作用以往被证明由内源性阿片肽介导，经足三里穴刺激后，大鼠血浆胰岛素和β-内啡肽水平也明显升高，5-羟色胺也参与了降血糖作用。

AMPK参与内分泌代谢，是ATP合成和分解代谢的开关，干预肥胖和IR的发病进展。激活AMPK通路，可以弱化在IR状态下强化的p38MAPK活性，控制脂肪炎症。电针通过提高调控肝组织中AMPK信号通路上AMPK、p38MAPK和PPARγ蛋白表达水平来改善IR[22]。

2.4 电针改善胰岛素抵抗

2型糖尿病是由于胰腺β细胞和脂肪组织对于营养过剩的反应力不足的能量代谢紊乱疾病，从而产生能量过剩、胰岛素抵抗和代谢压力。胰岛素抵抗是2型糖尿病的主要病理原因，电针可以通过多种途径增强靶组织胰岛素敏感性，改善胰岛素抵抗，包括调控炎症因子、调节肠道菌群、改善瘦素抵抗和改善氧化应激状态等。

肥胖引起的低度炎症、慢性炎症反应和肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素-6(IL-6)和/或C-反应蛋白(CRP)水平升高有关，然后通过触发胰岛素信号通路上的不同关键步骤来改变胰岛素敏感性。此外，肥胖还能改变脂肪素的产生，调节体重、食欲和能量消耗，并调节IR。针刺可以明显降低IR大鼠的TNF-α、IL-6、CRP和血浆纤溶酶原激活物抑制因子，提示针刺降血糖和降胰岛素抵抗极可能与针刺降低炎症因子有关[23]。Firouzjaei- A的研究显示针刺结合二甲双胍能显著降低FINS水平，β-细胞通过增加胰岛素分泌来补偿IR，随着胰岛素的增加，IR变得更加剧烈。在这种情况下，电针可以缓解胰腺应激和胰腺衰竭的压力。此外，这种联合治疗具有延长T2DM患者胰腺β细胞衰竭发生时间的潜在益处。电针可能是一种胰岛素增敏剂，电针联合二甲双胍可能会逆转IR[24]。

T2DM肥胖大鼠中，瘦素抵抗与胰岛素抵抗往往一并发生，并且存在劣态循环。IR会刺激瘦素分泌增长，瘦素可以有效管控胰岛素分泌。当瘦素敏感性弱化时，会打乱胰岛素内分泌轴的秩序，引起高胰岛素血症，促进IR和T2DM的发展。研究证实，电针可降低IR肥胖大鼠的脂肪含量，增加瘦素受体敏感性，缓解IR。同时，电针可以通过降低空腹血清胰岛素(FINS),给予脂肪组织负反馈，调节瘦素和胰岛素分泌，改善IR进而治疗T2DM[25]。

2.5 电针缓解2型糖尿病患者并发症的进展

并发症是影响糖尿病患者生活质量、健康和寿命的首要原因，电针在降低血糖的同时，还可以针对性地预防并发症，减缓病情的恶化，提高患者的生活质量。寿升芸等发现低频电针通过下调L5背根神经节的P2X3受体表达和抑制大鼠背根神经节降钙素基因相关肽对T2DM神经痛大鼠产生良好的治疗作用[26-27]。电针可能通过PI3K/Akt信号通路改善胰岛素抵抗，减轻血管内皮功能障碍，从而在预防或治疗糖尿病并发心血管疾病中发挥潜在作用[28]。此外，电针对促进推动糖尿病周围神经病变患者的神经修复、胃轻瘫的康复、减缓视网膜病变等多个方面均有明显益处。

3 小结

电针治疗2型糖尿病疗效明确，对2型糖尿病的影响是多因素的，从多个水平改善糖尿病患者的身体健康状态。目前的机制研究主要从该病发生发展的病理过程出发，集中于胰腺的功能及胰岛素的分泌、胰岛素和糖代谢的信号转导、靶组织的代谢功能等方面，并试图从大脑中枢的神经调控和生物反馈来解释电针参与了胰脏和交感神经的调配、糖脂代谢的调节以及胰岛素抵抗的改善。

目前的研究显示电针可以在一定程度上改善骨骼肌的糖代谢，但对肌肉的电刺激是否能达到强化肌肉运动、提高患者整体基础代谢的目的尚不十分明确。合宜时长的中等强度的体力活动是糖尿病一级预防的重要策略之一，但是对于冠心病、心肺功能低下和卧病在床等无法保证运动效率的患者来说，不仅肌肉会逐渐萎缩，整体消耗也会大幅减少，希望可以通过电针来实现被动运动，达到促进肝脏、肌肉和脂肪组织代谢的目的，替代性地增强葡萄糖的消耗，减少肝糖的输出和积累，控制高血糖症，并且保持肌肉的状态，稳控基础代谢。

肠道糖异生(IGN)是近年确立的影响能量代谢的重要信号[29]，既往研究表明向门静脉输注葡萄糖可诱发与大脑控制能量稳态有关的多种有益作用，IGN在门神经系统上游的位置表明该功能可以激活门葡萄糖信号及其相关益处[30]，De Vadder等通过肠G6Pase的靶向删除试验验证了这一点，IGN不仅能维持血糖的平衡，还能控制食欲，增加机体对胰岛素的敏感性。IGN信号传导涉及大脑，尤其是下丘脑，IGN缺陷的小鼠表现出基础交感增强和下丘脑对瘦素的抵抗力，电针治疗是否能够通过刺激肝门静脉葡萄糖感受器，激活肠道糖异生，将特定的神经信号经自主神经系统传递到下丘脑，达到改善葡萄糖代谢、胰岛素抵抗及瘦素抵抗进而达到治疗2型糖尿病的目的，值得进一步研究。

肥胖、高血压、高血脂与高血糖常常伴随发生，他们都有共同的诱发因素，如遗传、饮食不节制和运动缺乏等。单纯的生活干预往往难以控制疾病的进展，甚至部分患者经药物控制也不能达到理想目标。患者个体之间存在明显的差异，病程进展相似的患者之间一定也存在共同特性，这种共同的特性或许是影响疾病进展的关键，应在此加以控制。多种疾病之间的相互影响一定存在着共同的病理基础，这些疾病在糖代谢环节是否都存在某种缺陷或者变异？这种缺陷或突变是否会成为疾病最后发展成为糖尿病的关键？电针可否在适当的时候进行干预来调节变异因子，阻止糖尿病的发生呢？这需要对大量有共同危险因素的人群进行综合性的前瞻性研究，寻找危险人群是否向糖尿病人群发展的生理病理差异，对照研究疾病进展速度不同的人群存在的分子生物水平差异，研究肥胖、高血压、高血脂和高血糖人群之间的共性，最后通过早期的干预减少糖尿病的发生和疾病之间的互相转变。这和中医“未病先防”“即病防变”思想相吻合。

糖尿病前期，即空腹血糖受损或糖耐量异常是近些年研究的热点，对于电针治疗2型糖尿病的机制也可以将目光放到糖尿病前期，发现糖代谢异常最早的生理病理变化有利于在更早期干预患者。电针对糖尿病前期和糖尿病患者的治疗效果是否有显著差异、调节血糖的机制是否一样，需要随机对照实验来回答，更加细致的研究对临床制定更加精准的治疗方案具有重大意义。

任何针灸手段都离不开经络和腧穴，多项研究已经证实针刺穴位和偏离穴位之间的疗效差异显著，电针治疗糖尿病的穴位处方有待进一步优化。不同腧穴配伍在治疗2型糖尿病的起效时间、效应强度和维持时间上存在差异，治疗T2DM的穴位诸多，要去逐一比较不同穴位的疗效差异和治疗机制过程复杂，可通过对现有文献进行总结进而做出高质量的系统评价，再通过临床试验验证，优化穴位配伍，精简临床选穴，最后将精选处方应用于临床治疗中，实现从“临床-循证证据-实验-临床”的融合转化，使电针发挥更好的治疗优势，并且减少资源的浪费。另外，对比不同电针波形、频率、刺激时间等参数设置对糖尿病患者的疗效差异，也可以更好的提高临床疗效。

目前的研究现状是电针治疗2型糖尿病缺乏高质量的随机对照实验研究，使电针在临床的应用中缺乏高质量的证据从而颇受限制，研究者们或许可以将目光从实验室转移至临床，从动物转移至人体，进一步验证电针降低患者血糖、控制体质量和调节糖脂代谢的疗效，探究电针治疗2型糖尿病的机制。大样本高质量的研究需要投入更多的经济和人力成本，需要更多的科研机构和临床中心共同努力，设立多中心的随机对照研究，制定完备的实验方案。而目前盲法和随机分配隐藏实施的不彻底、样本量估计缺乏具体依据、干预操作细节缺乏统一规范是临床研究中亟待解决的问题，加强统计学从实验方案制定阶段起就参与合作更有利于研究的顺利进行，并可得到真实可靠的研究结果。