慢性阻塞性肺疾病稳定期西药治疗的临床进展

王丽

作者单位：300270 天津，天津市滨海新区大港医院呼吸科

慢性阻塞性肺疾病(COPD)的发病与机体炎症、蛋白酶-抗蛋白酶平衡失调、营养、外界环境变化、有害气体或颗粒物刺激等多种因素有关，其病理改变为慢性气道炎症、气道分泌过多黏液、气道壁发生组织损伤与自我过度修复，从而引起气道结构重塑和气道管腔狭窄，发生进行性气流受限。对我国7个地区的研究显示，＞40岁人群中COPD的发病率为8.2%[1]。据全球疾病负担研究项目(GBDS)和世界卫生组织(WHO)预测，到2020年，COPD将成为世界第三大死因和第五大疾病经济负担[2]。COPD稳定期患者，其咳嗽、气喘等症状相对较轻，基本上能够恢复到急性加重前，因此，对COPD稳定期患者进行适当干预，在推迟急性发作和改善肺功能上具有重要意义。笔者对近年来COPD稳定期的西药治疗临床研究进展进行总结。现报告如下。

1 COPD稳定期的治疗方案

COPD稳定期患者根据肺功能进行严重程度分级后，不同级别推荐的治疗方案具体如下。Ⅰ级(轻度)：应避免危险因素；接种流感疫苗；按需使用短效支气管舒张剂。Ⅱ级(中度)：在上一级治疗基础上，规律应用一种或多种长效支气管舒张剂；康复治疗。Ⅲ级(重度)：在上一级治疗基础上，反复急性发作者可吸入糖皮质激素。Ⅳ级(极重度)：在上一级治疗基础上，如有呼吸衰竭，应长期氧疗，可考虑外科治疗。

2 支气管扩张剂

支气管扩张剂是控制COPD症状的主要药物，可松弛支气管平滑肌、扩张支气管、缓解气流受限。稳定期患者短期按需应用可缓解症状，长期规律应用可起到预防急性加重和减轻症状的作用，可增加运动耐力，但不能使所有患者的第1秒用力呼气容积(FEV1)都得到改善。支气管扩张剂首选吸入治疗，不良反应小于口服[3]。

2.12受体激动剂β2受体激动剂的作用靶点，主要是气道平滑肌细胞以及肥大细胞表面的β2受体，通过松弛气道平滑肌、减少肥大细胞和嗜碱性细胞脱颗粒及其介质释放，降低微血管通透性，提高气道上皮纤毛摆动能力，减轻临床症状。

2.1.1 沙丁胺醇 沙丁胺醇为短效定量雾化吸入剂，主要用于缓解症状，按需使用，数分钟内开始起效，15～30 min达到峰值，疗效持续4～5 h。每次剂量100～200 μg(每喷100 μg)，24 h内不超过8～12喷。沙丁胺醇使用的常见不良反应主要是肌肉震颤、心悸等，过量可致心律失常。有研究表明，COPD稳定期患者吸入沙丁胺醇气雾剂治疗后，其临床症状体征和肺功能都得到有效改善[4]。2.1.2 奥达特罗 奥达特罗为新一代长效β2受体激动剂。研究显示，奥达特罗每天一次小剂量使用可使支气管扩张作用持续24 h，且具有简便易行、患者依从性好、不良反应小等优点。对奥达特罗治疗COPD的疗效和安全性进行Meta分析表明，奥达特罗治疗稳定期COPD可有效改善患者肺功能，延缓C O P D进展，并且不会增加不良反应[5]。

2.2 抗胆碱能药物拮抗M3受体是COPD稳定期治疗的关键靶点之一。COPD患者气道及肺组织中的M3受体存在数量和(或)功能上异常，从而引起可逆性胆碱能性呼吸道收缩痉挛，引起气道阻塞，抗胆碱能药物主要针对这一环节进行干预[6]。

2.2.1 异丙托 溴铵 异丙托溴铵气雾剂定量吸入时，开始作用时间比沙丁胺醇等短效β2受体激动剂慢，但持续时间长，30～90 min达最大效果，维持6～8 h，剂量为40～80 μg(每揿40 μg)，3～4次/d。该药副作用小，长期吸入可改善COPD患者的健康状况，增加深吸气量(IC)，减少呼气末肺容积(EELV)，进而改善呼吸困难，提高运动耐力和生活质量，也可降低急性加重的发生频率。研究表明，COPD稳定期患者长期应用异丙托溴铵气雾剂吸入，能够有效提高患者基础肺功能，改善生活质量，疗效优于口服茶碱缓释片[7]。

2.2.2 噻托溴铵 药理学实验表明，吸入噻托溴铵可减轻COPD模型小鼠机体炎症反应，抑制血清转化生长因子-β1(TGF-β1)升高，减少气道壁胶原沉着及平滑肌增生，提示该药除具有扩张支气管作用外，还具有抗炎和减少气道重塑的作用[8]。一项对合并哮喘的COPD患者研究表明，噻托溴铵的疗效优于异丙托溴铵，且前者较后者更能降低患者炎性因子水平，减少COPD急性加重次数，提高肺功能[9]。

2.2.3 阿地溴铵 阿地溴铵属于新一代长效胆碱能M3受体拮抗剂，该药起效快于噻托溴铵，可与M3受体高度特异性结合，其扩张支气管作用强而且对心率影响小，具有很好的耐受性。一项针对阿地溴铵对COPD患者肺功能和生存质量影响的文献研究表明，阿地溴铵能够改善患者FEV1、提高运动耐力、减轻症状，减少急性加重和夜间发作次数，降低治疗费用，每日吸入两次用药简便[10]。

2.3 茶碱类药物茶碱类药物具有解除气道平滑肌痉挛、抗炎、调节免疫等作用，广泛应用于COPD的治疗。研究表明，氨茶碱灌胃后COPD模型大鼠支气管肺泡灌洗液中白介素-8(IL-8)、IL-17、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)水平及肺组织核因子-κB等表达水平均降低，提示氨茶碱可抑制核因子-κB活性，从而降低炎症介质水平，改善气道炎症状况[11]。研究显示，多索茶碱治疗COPD的效果优于氨茶碱，患者有更好的耐受性[12]；而且多索茶碱能够有效改善患者气道重塑，调控血清和痰液炎性指标[13]。

3 吸入性糖皮质激素(ICS)

COPD患者不建议长期口服糖皮质激素治疗，推荐采取ICS。尽管COPD稳定期患者长期应用ICS治疗并不能阻止其FEV1下降，但对于FEV1＜60%预计值并且有反复急性加重的患者而言，长期规律的吸入糖皮质激素能够减少其急性加重的发生频率，改善生活质量；联合使用ICS和β2受体激动剂，比各自单用效果更好；对于FEV1＜60%预计值的患者，联合使用ICS和β2受体激动剂，可以有效延缓肺功能的下降速度。研究表明，ICS单独或联合长效β2-激动剂与COPD患者肺炎的发生风险增加有关，但对肺炎相关死亡率无影响，应详细评估ICS与肺炎的相关性，并检验该风险与剂量之间关系[14]。有学者认为，应将乙酰甲胆碱激发试验作为COPD患者是否吸入糖皮质激素治疗的指标，乙酰甲胆碱激发试验阳性者应用ICS治疗后，患者呼吸困难评分能够得到有效改善[15]。

4 其他

祛痰剂有利于气道引流通畅，改善通气功能，常用药物有氨溴索和溴己新。N-乙酰半胱氨酸是一种具有抗氧化作用的黏液溶解剂，COPD稳定期肺功能Ⅱ～Ⅲ级患者给予6个月N-乙酰半胱氨酸治疗后，多项肺功能指标出现好转，且不良反应较少[16]。研究表明，标准桃金娘油可用于治疗COPD，而且在改善血气指标方面的效果优于盐酸氨溴索[17]。接种流感疫苗可有效预防老年COPD稳定期患者急性发作，避免不必要的住院治疗，安全性好，可操作性强。选择性磷酸二酯酶4(PDE4)抑制剂能够抑制环磷酸腺苷(cAMP)/环磷酸鸟苷(cGMP)水解，增加cAMP/cGMP在炎症细胞内浓度，有助于预防COPD发作[18]。董苗等[19]认为，PDE4抑制剂罗氟司特能够改善COPD患者肺功能，减少急性发作次数，但其长期疗效及安全性尚有待进一步论证。

5 小结

尽管COPD的发病机制目前尚不十分明确，但已证实其发生与多种环境因素和自身因素长期相互作用有关，COPD稳定期患者采取干预措施能够有效减少急性发作次数、改善炎症水平和肺功能。近年来，在COPD稳定期治疗方面积累了许多实验与临床研究经验，一些原有药物的疗效得到了更多肯定，或其新的作用得以发现；另外，新药物、新的作用靶点正在不断研究论证中，有较多药物已经投入临床使用，疗效已经得到证实。但药物治疗COPD也有一定的不足，在未来，药物与非药物联合治疗很有可能成为临床治疗COPD稳定期的发展方向。