不宁腿综合征

刘艳萍

(中国医科大学附属第四医院神经内科，沈阳 110032)

不宁腿综合征(RLS)也称为不安腿综合征，是一种主要累及腿部的常见的感觉运动障碍性疾病。患者在夜间睡眠或安静时出现双小腿难以名状的不适感，迫使捶打、活动双腿或下床走动才能缓解症状。本病最早由英国卓越的解剖学家和著名医师Thomas Willis相继用拉丁文于1672年和英文于1685年描述，不宁腿的拉丁文直译意为下：肢不宁性焦虑，瑞典Ekbom在1945年称为不宁腿或易应激腿，1960年正式命名为不宁腿综合征。RLS临床上可分为特发性与症状性两类，继发性病例通常发病较晚。

流行病学调查显示，RLS是一种常见病，人群中RLS的患病率为1.2%～5%，RLS可以发生于任何年龄，以中年人多见，老年人患病率更高。尿毒症和缺铁性贫血患者的RLS患病率高达10%以上。由于RLS患者与公众对本病缺乏了解，许多患者症状很重也未曾就医，使医师对此病的患病率估计偏低，有些医师对本病认识不足，常常将其归因于失眠、痛性肌痉挛、关节炎及老年心理障碍等，导致误诊与漏诊。

1 病因及发病机制

遗传因素：特发性RLS病因及发病机制迄今不明。25%～50%的特发性RLS患者有家族史，呈常染色体显性遗传，与CAG三核苷酸重复序列有关。

症状性RLS常继发于某些疾病：①神经系统疾病诸如多发性神经病，特别是糖尿病性多发性神经病以及帕金森病、腰骶神经根病、肌萎缩侧索硬化、多发性硬化和脊髓病等。②内科疾病诸如贫血，特别是缺铁性和叶酸缺乏性贫血，以及尿毒症、糖尿病、类风湿关节炎、干燥综合征、巨球蛋白血症、周围血管病、甲状腺功能减退、慢性阻塞性肺疾病、下肢静脉曲张和血栓形成、胃部分切除术后等；RLS常为尿毒症、糖尿病、维生素缺乏及多种癌症引起的周围神经病的并发症；病理研究发现，RLS患者周围神经轴索轻度萎缩，提示感觉传入通路病变在RLS发病中起重要作用。③药物如三环类抗抑郁剂、巴比妥类、吩噻嗪类、锂剂、钙通道拮抗剂、H2受体阻滞剂，以及镇静药或麻醉药戒断等。

多巴胺代谢障碍：该病的发病机制不清，可能与缺铁性贫血、叶酸及维生系B12缺乏等有关。铁离子是酪氨酸羟化酶辅基和多巴胺D2受体的辅助因子，铁缺乏可影响多巴胺的产生与作用，美多巴和多巴胺受体激动剂能明显缓解症状；相反，多巴胺受体拮抗剂、抗精神病药可引起RLS。

妊娠及其他因素：妊娠妇女、新近分娩妇女容易罹患RLS。此外，在寒冷环境工作，焦虑及抑郁等均可能与本病有一定的关系。

2 临床表现

患者在夜间睡眠或安静时出现双小腿难以名状的异常感觉，午夜与凌晨3点为发作高峰，早晨和工作紧张时很少出现。典型主诉双小腿肌肉深部或骨头内非疼痛性不适感，也可为酸胀感、烧灼感、蠕动感、蚁走感、紧箍感和撕裂感等，偶主诉疼痛；腓肠肌明显，偶发于大腿和足部。通常持续数秒钟或1 min，反复发生，难以忍受，表现强迫性动作和不安，捶打、按摩患肢可奏效，下床不停地走动可暂时减轻，但最终无法控制。可引起入睡困难或早醒，严重者辗转反侧，许多患者由于夜间睡眠剥夺出现日间困倦或嗜睡。

睡眠周期性肢动(PLMS)常见，至少出现于80%的RLS患者。PLMS是RLS最重要的不自主运动，表现睡眠中不停地翻身和移动下肢，一侧或两侧下肢周期性反复刻板的不自主运动，典型呈大趾节律性背伸与踝部背屈，类似Babinski征。82%～100%的RLS患者多导睡眠图(PSG)睡眠周期性肢动指数(PLMSI)＞5次(指整个睡眠中每小时的肢动次数)，成人觉醒时周期性肢动(PLMW)＞15次/h，对RLS具有高度鉴别作用。

病程常为慢性和进展性，可长达数十年，可有明显波动，多为良性经过。特发性RLS随年龄增长，病情可加重或出现缓解-复发，有时病情可受气候影响，温暖季节易加重。神经系统检查无异常，偶可发现糖尿病性或尿毒症性周围神经病等。有些女性患者妊娠分娩后症状消失。缺铁性贫血是RLS最重要的诱因，治疗缺铁常可改善RLS症状或患者对RLS其他药物的反应；缺铁性贫血患者预后好，肿瘤所致者预后不佳。

不宁腹可能是RLS的一个变异型，由于局限于腹壁的强烈的活动意愿使人入睡困难或睡眠持续困难，活动可能缓解。神经系统检查及影像学检查均无异常。

本病尚无特异性实验室检查。多导睡眠图(PSG)有助于了解睡眠与RLS的关系；检测血清铁、铁蛋白、叶酸、维生素B2、肌酐和促甲状腺激素等对症状性RLS诊断有参考意义。

3 诊断

美国睡眠疾病学会(ASDA)于1990年提出RLS临床诊断、病情及病程分级标准，以Walters为首的国际RLS研究组于1995年修订了该标准，Allen等于2003年再次修订，提出了四项基本诊断标准、三项支持性临床特点及3项相关的临床特点。RLS主要根据病史及临床症状诊断，鉴别困难时试验性治疗可能有一定的诊断价值。

3.1 国际RLS研究组修订的RLS诊断标准

3.1.1 四项基本诊断标准 ①被迫活动下肢，通常伴下肢难以形容的感觉异常与不适(有时被迫活动不伴感觉不适，有时除下肢以外上肢或身体其他部分也受牵累)，或者起因不适感。②休息或不活动(例如躺或坐)时被迫活动或出现感觉异常或加重。③通过活动(如走动或拉伸)能部分或完全减轻被迫活动或感觉异常，且此缓解作用至少能持续到活动结束。④被迫活动或感觉异常在傍晚或夜间重于白天，或仅发生在傍晚或夜间(症状十分严重时，夜间加重可能不明显，但先前曾有夜间加重的表现)。

3.1.2 三项支持性临床特点 ①约50%的患者有阳性家族史。②几乎所有患者使用多巴胺能药物治疗有效。③患者在睡眠中或醒来时出现睡眠周期性腿动。

3.1.3 三项相关的临床特点 ①临床病程多样，轻症患者呈波动性，中重度患者中为慢性进展性。②出现睡眠障碍，白天疲倦乏力。③除缺铁、怀孕、终末期肾病等原发病外，查体和辅助检查通常无异常。

3.2 美国睡眠疾病学会RLS临床分级标准(1990)

3.2.1 病情分级 ①轻度：偶尔发生，对睡眠启动稍有影响，对患者生活影响不大。②中度：症状频率每周2次以内，入睡困难，睡眠中可能惊醒，白天也可出现症状。③重度：症状频率每周3次以上，明显影响睡眠，白天也有明显症状。

3.2.2 病程分级 ①急性：2周以内。②亚急性：2周至3个月。③慢性：3个月以上。

4 治疗

RLS 的治疗包括一般治疗及药物治疗。

4.1 一般治疗改善睡眠卫生习惯，建立规律的睡眠模式，避免接触影响睡眠的因素，如乙醇、咖啡，进行适度运动、松弛疗法、按摩、生物电反馈等。继发性RLS应积极治疗原发病，消除使症状加重的因素。

4.2 药物治疗

4.2.1 多巴胺受体激动剂 非麦角类衍生物由于在安全性方面比麦角类多巴胺受体激动剂更可靠，通常作为优先选择。新型非麦角类多巴胺受体激动剂包括普拉克索、罗匹尼罗，治疗RLS疗效明显。

普拉克索是第二个获美国食品药品监督管理局(FDA)批准治疗RLS药物，选择性作用于D3受体，0.25～0.75 mg/d可明显减轻RLS感觉异常症状和改善睡眠，起始用小剂量0.125 mg常可减轻PLMS，因耐受性好，可快速增至最佳治疗剂量。可出现恶心、嗜睡等轻度副作用。

罗匹尼罗为首个获美国FDA批准治疗RLS，对D2受体有高选择性，半衰期约6 h，睡前服用1.5～4 mg 可明显改善RLS症状、减少PLMS及缩短入睡时间。

4.2.2 多巴胺类 70%～100%的特发性RLS患者有效，可改善夜间不适症状及睡眠质量。每晚服美多芭62.5～125 mg可 有效控制症状。经皮24 h贴剂罗替高汀临床试验已初步显示有效。

4.2.3 抗 癫痫 药 如加巴喷丁800～1 800 mg可使50%～90%的RLS患者症状缓解，改善睡眠质量，可作为RLS的二线用药，副作用较轻微，如镇静、头晕及共济失调。

4.2.4 苯二氮草类 有一定的疗效，对改善睡眠和周期性腿动有益。可选用氯硝西泮0.5～2.0 mg、替马西泮30 mg、阿普唑仑0.4 mg等，睡眠前半小时服用。地西泮10 mg与巴氯芬20 mg睡眠时服，可减轻周期性腿动导致的睡眠分离，对运动本身仅有轻微作用。

4.2.5 其他 丙咪嗪25 mg，睡前半小时服，可有效减少腿动次数。长期应用时应注意依赖性及停药问题，老年人须慎用。硫酸亚铁口服对部分患者有效，尤其缺铁性贫血的患者。

4.3 药物使用的注意事项

4.3.1 药物导致症状加重现象 药物虽缓解了夜间症状，但可使症状加重或蔓延至上肢或(和)面部，或使发病时间提前至白天。目前发现仅发生于L-DOPA及阿片样特性的曲马朵。

4.3.2 可能加重RLS的药物 包括多巴胺受体阻滞抗精神病药物、多巴胺受体阻滞胃肠道药物如甲氧氯普胺、其他多巴胺受体阻滞药、抗组胺药、非处方安眠药及感冒药等，选择性5-HT再摄取抑制剂(SSRIs)可能加重特发性ALS的症状。

4.3.3 特殊人群 RLS症状可只在女性妊娠时发病，或于妊娠时症状加重，发生率高达25%；尽量避免药物治疗剂+叶酸；严重病例用阿片类羟考酮较安全；RLS症或至少在妊娠前3月后用药，轻型RLS用铁剂+镁剂+叶酸；严重病例用阿片类羟考酮较安全；RLS症状通常在分娩后立刻消失或好转。

哺乳期用药：阿片类羟考酮、可待因可能渗透进乳汁较多，致新生儿镇静状态和呼吸抑制；阿片类美沙酮入乳汁很少，较安全。苯二氮草类极少分泌至乳汁，但长期使用可导致婴儿镇静状态和吸吮无力。

儿童RLS症状可与成人不同，诊断依据是符合4个基本标准+能用自己的语言描述出腿的感觉；或符合4个基本标准+符合下面3条中的2条：在此年龄段的睡眠障碍；父母或同胞有明确的RLS；PLMS值＞5/h。儿童RLS临床治疗经验显示，对苯二氮草类、加巴喷丁、可乐定反应与成人一致。

抑郁症患者：许多抗抑郁药可加重或引发RLS，RLS伴抑郁状态可选安非他酮或曲唑酮。